目的研究肿瘤和糖尿病的关系，根据研究结论提出合理化预防措施。方法在中国知网中选择期刊数据库，在高级检索模式中进行专业检索，将检索结果导出，利用Citespace提取关键词及绘制关键词网络图谱、GraphPadPrism绘制频数分布图。从《中国卫生统计年鉴》统计2004－2015年医院出院病人年龄别疾病构成中糖尿病及恶性肿瘤构成比例数据，利用SPSS21．0进行多元回归逐步分析，进一步验证肿瘤和糖尿病的相关性。结果分析结果显示，与糖尿病密切相关的肿瘤主要集中在内分泌系统、消化系统、生殖系统等；从循证医学角度分析，与糖尿病相关的肿瘤主要有乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌等；从大数据分析，与糖尿病关系密切的肿瘤是结直肠癌、肝和肝内胆管恶性肿瘤。结论卫生和计划生育有关部门要重视内分泌系统恶性肿瘤的数据统计，以完善相关的研究资料；糖尿病患者要定期检测与糖尿病关系较为密切的恶性肿瘤标志物，以防止恶性肿瘤的发生；科研及临床工作者要加糖尿病导致肿瘤的机制及基础工作的研究，为有关部门提供决策依据；政府有关部门应建立糖尿病和肿瘤防治数据共享平台，以利于数据的共享。
关键词：
肿瘤；糖尿病；循证医学；可视化；大数据
近年来恶性肿瘤是居民死亡的主要原因之一，并且死亡率呈逐年上升趋势，严重影响着广大人民的生命健康及社会和谐［1］。糖尿病属于最常见的慢性疾病之一，数据显示截至2015年，我国糖尿病患者为1．14亿［2］。现有研究表明糖尿病和肿瘤发生、发展有关［3］，但有关此方面的研究尚缺乏文献及大数据的支持。Citespace是由美籍华人陈超美教授开发的可视化软件，可以将现有发表的文献数据转换成可视化图谱，并能发现隐藏在大量数据中的规律和事物，让科研工作者更加直观地了解该领域知识［4］。大数据指类型复杂、数量巨大的数据集合，并且现有的管理工具或传统的数据处理应用对其难以进行处理［5］。本研究的大数据来源于《中国卫生统计年鉴》，真实可靠，可反映出我国医疗及健康的现状，具有较好的参考价值。本研究将现有文献研究与现实数据结合起来进行研究，通过相互对比，探讨糖尿病和肿瘤的关系，为肿瘤的防治提供参考依据及数据支持。
1资料与方法
1．1资料
在中国知网中选择期刊数据库，进入高级检索模式，检索方式为专业检索，针对肿瘤和糖尿病关系的检索式为：“SU＝（‘癌前状态’＋‘癌前病变’＋‘白血病’＋‘癌’＋‘瘤’＋‘癌’＋‘瘤’＋‘cancer’＋‘tumour’）＊（‘糖尿病’＋‘Diabetesmellitus’＋‘Diabetes’＋‘DM’）”；针对肿瘤和糖尿病关系循证医学研究的检索式为：SU＝（‘肿瘤’＋‘癌症’＋‘癌’＋‘瘤’）＊（‘糖尿病’＋‘Diabetesmellitus’＋‘Diabetes’＋‘DM’）＊（‘循证医学’＋‘荟萃分析’＋‘系统评价’＋‘meta分析’）。检索年限设置为建库至2016年8月12日，第1次检索到7138条记录，按照主题词相关性排序，选取前6000条记录（由于中国知网只能导出前6000条数据，故实际数据只有6000条）；第二次检索到88条记录，将检索结果以refworks格式导出。从《中国卫生统计年鉴》统计2004－2015年医院出院病人年龄别疾病构成中糖尿病及恶性肿瘤构成比例数据［6］（需要说明的是《中国卫生统计年鉴》将部分良性肿瘤也纳入到恶性肿瘤之中）。
1．2方法
以关键词为网络节点，设置时间为1951－2016年，时间分割为5年，阈值设置TOP＝20，利用Citespace绘制关键词的网络图谱；利用GraphPadPrism5．0绘制频数分布图，PSS21．0进行多元回归逐步分析。
2结果
2．1可视化研究
与糖尿病相关的前20个肿瘤依次为胰腺癌（出现频次为115次）、乳腺癌（出现频次为106次）、子宫内膜癌（出现频次为105次）、结直肠癌（出现频次为100次）、颅咽管瘤（出现频次为98次）、胃癌（出现频次为91次）、食管癌（出现频次为86次）、胰腺肿瘤（出现频次为79次）、垂体瘤（出现频次为76次）、肺癌（出现频次为72次）、贲门癌（出现频次为71次）、子宫肌瘤（出现频次为66次）、白血病（出现频次为56次）、嗜铬细胞瘤（出现频次为55次）、垂体腺瘤（出现频次为42次）、急性白血病（出现频次为35次）、食管贲门癌（出现频次为33次）、宫颈癌（出现频次为24次）、垂体肿瘤（出现频次为22次）、脑膜瘤（出现频次为20次）（图1、图2）。糖尿病和肿瘤的研究主要集中在11个方面：糖尿病和急性白血病、血糖值、白内障摘除术、氨基酸水平、空腹血清、靶细胞、毛细血管瘤、恶性嗜络细胞瘤、嫌色细胞瘤、误诊（图3）。与糖尿病相关的肿瘤主要有内分泌系统肿瘤（出现频次为389次）、消化系统肿瘤（出现频次为381次）、生殖系统肿瘤（出现频次为301次）、呼吸系统肿瘤（出现频次为170次）、血液系统肿瘤（出现频次为91次）、神经系统肿瘤（出现频次为20次）（图4）。循证医学研究表明，与糖尿病相关的肿瘤依次有乳腺癌（出现频次为5次）、胰腺癌（出现频次为5次）、结直肠癌（出现频次为5次）、子宫内膜癌（出现频次为5次）、直肠癌（出现频次为3次）、胰腺肿瘤（出现频次为2次）、消化系统肿瘤（出现频次为1次）、颅内动脉瘤（出现频次为1次）、肝外胆管瘤（出现频次为1次）（图5、图6）。
2．2大数据研究
由于《中国卫生统计年鉴》对于医院出院病人年龄别疾病构成中内分泌系统肿瘤的统计数据，故将循证医学中出现的其余7个肿瘤作为自变量［7］，分别为女性生殖器官恶性肿瘤（X1）、结肠恶性肿瘤（X2）、结直肠癌（X3）、恶性肿瘤（X4）、肝和肝内胆管恶性肿瘤（X5）、呼吸系统恶性肿瘤（X6）、脑恶性肿瘤（X7），糖尿病（Y）作为因变量［8］。结果显示与糖尿病相关的肿瘤有结直肠癌（P＝0．00）和肝和肝内胆管恶性肿瘤（P＝0．00），其余5个肿瘤均不具有统计学意义。模型2为最终的拟合结果，R＝0．841，R2＝707，建立的回归方程为：Y＝0．382＋0．571X3＋0．410X5，见表1。
3讨论
糖尿病患者由于存在高血糖状态［9］及应用胰岛素［10］，可能会刺激肿瘤细胞生长，从而导致肿瘤的风险增加。恶性肿瘤会导致体内糖代谢紊乱［11］和身体机能下降［12］，会进一步增加血糖控制的难度，两者如此反复循环，危害着人们的身心健康。目前文献及数据对糖尿病和肿瘤相关性的研究比较分散，尤其是在可视化及大数据领域中的研究成果较少［13－14］，从而使得糖尿病相关肿瘤的临床研究缺少数据支持。本研究既整合了现有的文献，又结合了大数据方面的统计资料，科学、合理地揭示了糖尿病和肿瘤的相关性。本研究表明，糖尿病和恶性肿瘤在文献及数据方面具有一定的相关性。具体体现在，从现有文献来说，和糖尿病密切相关的肿瘤主要集中在内分泌系统（胰腺癌、胰腺肿瘤、垂体瘤、嗜铬细胞瘤、垂体肿瘤）、消化系统（结直肠癌、胃癌、食管癌、贲门癌、食管贲门癌）、生殖系统（乳腺癌、子宫内膜癌、子宫肌瘤、宫颈癌）等；从循证医学角度来说，和糖尿病相关的肿瘤主要有乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌等；从大数据来说，与糖尿病关系密切的肿瘤是结直肠癌和肝和肝内胆管恶性肿瘤。由于《中国卫生统计年鉴》中出院病人中尚缺乏部分内分泌系统肿瘤的相关资料，与糖尿病关系较密切的内分泌系统肿瘤未能纳入研究，因此得出的结论可能存在偏差。我国已经进入糖尿病大国的行列［15］，恶性肿瘤的发病率也呈逐年递增趋势，因此与糖尿病相关的肿瘤，尤其是恶性肿瘤更不能忽略。糖尿病属于内分泌系统疾病，因此与内分泌系统的恶性肿瘤密切相关，建议卫生和计划生育有关部门在将来的工作中重视内分泌系统恶性肿瘤的数据统计，以便为糖尿病和内分泌系统肿瘤的研究提供更多的数据。此外，糖尿病患者要积极控制血糖，合理应用降糖药物，定期检测与糖尿病关系较为密切的恶性肿瘤标志物［16］；科研及临床工作者要加糖尿病导致肿瘤的机制及基础工作的研究，使得有关部门采取科学的措施，防治恶性肿瘤的发生；政府有关部门应建立糖尿病和肿瘤防治数据共享平台［17］，以便更好地促进与糖尿病相关肿瘤的防治，切实保障广大人民的生命健康。
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关键词：HCC；射频消融；肿瘤残留；危险因素；预后分析
肝细胞癌（Hepatocellularcarcjnoma，HCC）是世界范围内目前最为常见的恶性肿瘤之一，我国的肝癌患者近两年来呈上升的趋势，在肝癌的治疗理论和治疗机理的方法运用上，国内外的研究显示表明，射频消融（Radiofrequencyablation，RFA）治疗HCC是安全有效的医疗手段，但也有临床研究结果显示，RFA治疗后肿瘤不能达到完全损毁的目的，肿瘤残留还比较多见[1-2]。世界范围内对RFA治疗肝癌后肿瘤残留的危险因素以及预防研究处于空白状态，为了讨论FRA治疗后肿瘤残留的危害因素及进一步探讨治疗的方法，对肿瘤科的96例肝癌患者在经过FRA治疗后的临床跟踪调查分析，现将结果报告如下。1资料与方法
1.1一般资料：本组96例患者中男72例，女24例，年龄32～85岁，平均61岁。2006年8月~2011年10月间138例肝癌患者全部进行了PRA治疗，除27例肝切除手术后肝内复发患者、6例伴肝外转移患者、8例联合肝切除患者，以及有1例在经PRA治疗后30d死于并发症的患者，其余的96例患者全部纳入本资料的研究。
1.2方法：本组的96例患者均采用RFA治疗。患者使用的美国RADIONICS公司生产的冷循环超能射频肿瘤治疗系统（Cool-tipRFSystem），采用射频脉冲发送方式，输出功率150～200W，每次治疗肿瘤针消时间为12min，病灶部位温度60～90℃。治疗时根据肿瘤大小选择不同规格的电极，单针电极适用于直径＜3cm的肿瘤，而集束电极用于直径＞3cm的肿瘤。
RFA治疗方法的选择是由患者肿瘤的大小、个数和解剖位置决定的。一般患者的肿瘤经过皮肤RFA治疗，能对靠近肝脏表面的较大肿瘤和靠近内脏器官的肿瘤直接进行消融，对于较大的肿瘤可以采用多等面、多角度、多点穿刺进行治疗。临床治疗发现，完全毁损范围为超过肿瘤边缘5～10mm，对于靠近大血管、胆囊、结肠以及横隔部位的肿瘤，经过RFA治疗，很难直接将肿瘤完全消融，存在残留。
2结果
本组96例患者进行RFA治疗后，完全消融73例，肿瘤残留23例，73例肿瘤完全消融患者的中位生存期为40个月，23例肿瘤残留患者的中位生存期为29个月，两者差异无统计学意义（P=0.242）。经一次治疗后肿瘤残留的23例患者经过再次治疗后肿瘤消融的患者有11例，这些患者的中位生存期为53个月；仍有残留的患者12例，中位生存28个月。RFA治疗一次后肿瘤完全消融患者与再次治疗后肿瘤完全消融患者的中位生存期比较，差异无统计学意义（P=0.658）；与再次经过治疗后仍有残留的患者中位生存期比较，差异有统计学意义（P=0.012）。
3讨论
结合临床经验及国内外有关的文献资料分析，HCC肿瘤直径＞3cm（P=0.007）和靠近肝部大血管（P=0.042）是经过RFA治疗后肿瘤残留的主要独立因素。结论HCC肿瘤直径＞3cm（P=0.007）和靠近肝部大血管（P=0.042）是经过RFA治疗后肿瘤残留的主要因素。RFA进行HCC治疗的主要目的是完全损毁肿瘤，达到肿瘤细胞无残留的治疗目的，但经过统计临床患者的治疗效果来看，治疗后肿瘤残留的情况是经常发生的，而在以后的治疗中仍然没有完全的消除。作者在经过临床手术和参考国内外文献后得出的结论是：肿瘤直径＞3cm，为RFA治疗后肿瘤残留的主要因素。有最新研究显示，直径≤3cm的HCC在经过RFA治疗后，其完全消融率＞90%[3]。也有报告称这一疗法在治疗直径＞3cm的HCC，肿瘤完全损毁率并不是令人满意[4-5]。因此需要联合其他的治疗手段来提高较大肿瘤的RFA治疗效果。最近几年国内外研究都表明，在RFA治疗前先进行TACE，可以明显提高HCC消融的效果。但本文作者认为，解决完全消融的方法很多，例如RFA联合无水乙醇注射，通过局部溶液扩散可增加RFA的导热效应，从而改善局部消融的效果[6]。
肿瘤直径＞3cm和靠近肝部血管是RFA治疗后肿瘤残留的主要因素，在治疗过程中尽可能的采取多种方式，以求尽量完全损毁肿瘤，达到肿瘤无残留的目标。对一次治疗没有完全损毁的HCC患者，应该积极采取进一步治疗，联合其他的治疗手段来提高较大肿瘤的RFA治疗效果，达到完全消除肿瘤的目的。
4参考文献
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摘要：放射治疗是目前许多恶性肿瘤的重要的有效治疗手段，但放射线本身具有诱发恶性肿瘤的远期效应。随着治疗手段的提高，长期生存的患者逐渐增多，放射诱发肿瘤的病例也在逐年增加，需要引起人们的重视。本文对放射治疗诱发第二恶性肿瘤进行综述和辩证思考。
关键词：放射治疗，放射诱发肿瘤，辩证法。
放疗就是放射治疗，即用X线、线、电子线等放射线照射癌组织，利用放射线的生物物理作用，杀伤并破坏癌组织。目前临床常用的放射治疗可分为体外和体内两种，本文主要讨论外放射治疗的影响。
放疗对头颈部肿瘤、乳腺癌、妇科肿瘤、食道癌、直肠癌等恶性肿瘤都起到很好的治疗效果。但放射线的远期效应包括放射野内器官功能丧失，皮肤纤维化等，其中较少见但最严重的是诱导肿瘤的发生。
随着时间的延长，放疗诱发恶性肿瘤的发病率随之增加，是影响患者生存及生活质量的重要因素[1]。因此，该问题越来越受到人们的重视。我们从哲学的观点出发，放疗在治疗肿瘤的同时，又存在诱发肿瘤的危险性，本身就是矛盾的个体，符合辩证法的思想。
1放射诱发肿瘤的发病率、潜伏期。
Kong等[2]报道326例接受放疗的初治鼻咽癌患者，中位随访时间为5.6年，6例在受照射区域发生第二恶性肿瘤，发病率为1.8%。有学者对于放疗后鼻咽癌患者进行回顾性研究，发现放射诱发肿瘤发生率约为0.5%[3-4]。另有文献报道，头颈部肿瘤放疗诱发恶性肿瘤的发病率为0.143%,原发肿瘤的平均年龄为56.3岁，诱发肿瘤的平均年龄是64.5岁，平均发病时间为原发肿瘤放疗后11.5年[5]。
乳腺癌放疗后诱发胸壁肉瘤的文献报道：放疗后5年发病率0.07%,10年为0.27%,15年为0.48%。潜伏期为3年~20.6年，中位发病时间为9.3年，且放疗患者与未放疗患者的标准发病率之比为10.2?1.3[6]。提示放疗诱发第二恶性肿瘤的发病危险随时间延长而增加。另有文献报道，统计美国某地区1973年~2003年确诊为子宫癌患者，经过外放射治疗后，发现子宫旁的高剂量区发生第二肿瘤以及白血病的危险度最高；选取其中经过放疗且存活5年但又并发第二实体肿瘤的患者，发现与放疗有关的占11%,放射诱发实体肿瘤的发病率最高存在于存活10年的患者中[7]。[论/文/网LunWenNet/Com]
放射诱发肿瘤的发病率比较低，潜伏期较长，一般见于肿瘤放射治疗后长期生存的患者。
2发病机制。
放射线诱发肿瘤的机理目前仍在研究中，但一般认为放射线的致癌生物效应是存活的、修复后改变了遗传背景的受照射细胞优势生长的结果。放射作为动因，肿瘤的发生为低几率诱导转化效应和高几率细胞杀灭效应符合的结果。放射线诱发肿瘤的机制可能与下列因素有关：（1）放射线诱致机体免疫功能抑制；（2）放射线诱致受照射部位细胞的基因突变和染色体畸变[8-9];（3）放射线诱发癌基因的激活、抑癌基因的失活，促使正常细胞癌变；（4）存在着由遗传基因决定的个体差异[10]。也有专家认为，电离辐射可能仅只是靶细胞与宿主组织共存相融的关系中，加速了可能自然发生癌变出现的时间。由于放射诱发肿瘤的患者较少，潜伏期较长，病例难以收集，与原发肿瘤的复发难以分辨，部分患者可能因为原发肿瘤局部未控、复发或远处转移而死亡，掩盖了放射诱发肿瘤的危险，使得研究存在困难，故具体机制仍不清楚。
3放疗诱发肿瘤的病理类型。
电离辐射几乎可致所有受到照射的各种组织发生转化，可诱导几乎所有类型的肿瘤，主要见于上皮型肿瘤和肉瘤。鼻咽癌放疗后诱发的恶性肿瘤，其病理类型以鳞癌和肉瘤居多[3,11]。
国外多个文献报道，恶性纤维组织细胞瘤是头颈部放疗诱发肿瘤的最常见类型[12-13,5]。乳腺癌放疗后放射区域的骨、软组织、乳腺等发生肉瘤的危险增高[6]。子宫颈癌放疗后增加白血病和实体肿瘤的危险[7]。中枢神经系统放疗后诱发的颅内肿瘤以脑膜瘤和胶质瘤为主。
4放疗诱发肿瘤的临床诊断。
目前多数学者认为，放疗诱发的恶性肿瘤需符合以下诊断标准：（1）有放射治疗史；（2）继发的恶性肿瘤必须在原放射野内；（3）放疗之前不存在此肿瘤；（4）从放射治疗结束到诱发肿瘤的发生需要较长的潜伏期；（5）必须有病理组织学诊断，诱发肿瘤与原发肿瘤具有不同的病理组织学类型，或有依据排除转移或复发。
CT、MRI等影像学检查可指导诊断，但不能确定病灶性质。
确诊的金标准仍是病理学检查。积极的影像学检查和发现病灶后的活检，能使放疗诱发肿瘤尽早诊断。
5治疗与预后。
放疗诱发肿瘤的治疗原则为以手术为主的综合治疗。对于病灶较小的患者最有效的治疗手段是早期足够范围的手术切除。对不宜手术的肿瘤，如对放疗敏感，仍可再次放疗。对肿瘤较大，手术切除不彻底的患者，可考虑手术、放疗及化疗的综合治疗。
文献报道一例患者，乳癌术后放疗后19年诱发恶性纤维组织细胞瘤，胸壁出现5cm6cm浸润性肿块，经过异环磷酰胺+阿霉素新辅助化疗2周期后，肿块缩小至3cm3cm,可以予以手术切除。该病例证明新辅助化疗加上手术切除是有效的方法[14]。可针对诱发肿瘤的病理类型，选择化疗药物。肉瘤可选择蒽环类抗生素、铂类、异环磷酰胺等药物，鳞癌可选择紫杉醇类、铂类等药物联合化疗。
放疗诱发肿瘤的预后很差。关于头颈部放疗诱发肉瘤的预后，Lagrange[15]报道2年生存率为48%,5年生存率为29%,中位生存时间为29个月；Robinson[16]报道，中位生存时间为12个月，2年生存率为22%,5年为11%;WithMark[17]报道5年生存率仅为8%。头颈部放疗诱发恶性纤维组织细胞瘤的5年无病生存率为0%,而原发恶性纤维组织瘤的5年生存率为72.9%[18],提示放射诱发肿瘤的侵袭性和恶性程度要高于同型自然发生性病变。总结头颈部放疗诱发肿瘤的预后很差的原因，可能有以下4点：（1）放疗后结构改变，导致临床检查的不确定性，导致诊断的延迟；（2）肿瘤接近神经血管结构，造成手术切除的限制；（3）治疗方法的限制：原放射野再照射的危险及化疗不敏感；（4）宿主的免疫抵抗。乳腺放疗后诱发肉瘤的5年生存率为36%[6],较头颈部放疗诱发肿瘤的生存率高，考虑乳腺放疗部位为胸部，组织结构较头颈部简单，易早期发现早期治疗。
AQP5的调节
目前研究表明:AQP的调节因素包括激素、神经递质和细胞因子等。AQP5的调节大致分为长时调节和短时调节两种方式。长时调节是指通过改变细胞上AQP5的表达量来调节跨膜水的转运。激素和细胞因子可在转录水平调节AQPmRNA和蛋白的表达，进而调节跨膜水的转运。SMITH等。在人唾液腺上皮细胞中加人干扰素α，1h后AQP5的蛋白和mRNA均显著上调，但其机制尚不明确。肿瘤坏死因子α(tumornecrosisfactorα)、表皮生长因子(kertinocytegrowthfactor)使鼠肺上皮细胞AQP5基因表达下调。
短时调节是指在内环境某些因素的作用下改变AQP5蛋白的活性来调节跨膜水的转运。目前认为短时调节可通过两种机制即“穿梭”机制和磷酸化机制来进行。通过胞吐、内吞作用及环磷酸腺苷(cyclicadenosinemonophophate，cAMP)诱导作用使AQP从胞内囊泡转移到胞膜上，从而增加膜对水的通透性，称之为“穿梭”机制。PARVIN等研究已证实，血管活性肠肽可刺激AQP5在Brunner''''s腺细胞由胞内囊泡转移至顶膜。AQP5蛋白含有PKA序列，可直接受磷酸化作用调节。在某些因素作用下，腺苷酸环化酶被激活，使细胞内cAMP增加，进而活化PKA催化AQP5上丝氨酸磷酸化，从而增加细胞膜对水的通透性。YANG等研究发现，在培养的小鼠肺上皮细胞中cAMP可诱导AQP5mRNA和蛋白的表达，并且使胞浆AQP5转位至胞膜。但SIDHAYE等的研究则认为cAMP对AQP5的表达具双重作用，即短时接触cAMP可减少胞膜AQP5的表达，而长期接触cAMP后胞膜AQP5的表达可恢复。由于上述两研究小组结果存在差异，尤其是都未提供cAMP依赖的PKA介导的AQP5磷酸化的直接证据，因此，AQP5与cAMP之间关系尚无定论。
AQP5在肿瘤中的表达
目前已报道AQP5异常表达见于卵巢癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌、慢性白血病、胃癌和乳腺癌等多种肿瘤组织或细胞中。在某些肿瘤组织中，AQP5的表达量与患者的临床特征和病理特征相关。
YANG等研究发现卵巢肿瘤组织中AQP5表达阳性率在50%以上，AQP5主要定位于良性肿瘤的基底膜、交界性肿瘤的顶膜和基底膜，弥散分布于恶性卵巢肿瘤组织中，且AQP5在恶性和交界性肿瘤中的表达量明显高于良性肿瘤和正常卵巢组织。同时发现，AQP5的表达水平与患者的腹水量和淋巴结转移呈正相关。CHAE等采用免疫组织化学法检测了408例非小细胞肺癌(NSCLC)组织标本的AQP5表达，结果发现AQP5在NSCLC组织中表达阳性率为35.3%，而且有AQP5阳性表达的患者其肿瘤复发率较AQP5阴性表达者更高，无瘤生存期更短。MACHIDA等采用免疫组织化学、Westernblot和PCR方法检测了160例不同组织类型的肺癌标本中AQP5表达，并分析其与临床病理特征之间的关系，结果表明56%肺癌组织表达AQP5，尤其是腺癌组织阳性率更高，且AQP5的表达量与细胞分化程度呈正相关，但与患者的预后无关。该结果与CHAE等的报道不一致，这可能与两者实验所用的标本数量和抗体试剂差异有关。
CHAE等研究发现加速期慢性髓系白血病(CML)患者AQP5表达水平较慢性期CML患者高，且AQP5表达高者更易产生耐药性。KANG等发现，在结直肠癌早期AQP5即可被诱导表达，并持续到结直肠癌晚期，甚至在肝转移灶中亦有表达。国内姜廷枢等对90例乳腺浸润性导管癌AQP5的表达与患者临床病理特征之间的关系进行了研究，结果表明乳腺癌组织AQP5的表达与肿瘤组织学分级及淋巴结转移密切相关。肿瘤分化程度低则AQP5表达强，淋巴结转移者AQP5表达明显高于无淋巴结转移者。基于上述研究均证实了AQP5在肿瘤组织中呈高表达，提示AQP5很可能参与肿瘤的发生发展机制。但AQP5通过何种方式影响肿瘤的发生发展，仍需深入研究。
由于AQP5介导水分子的快速转运，故推测AQP5通过允许水分快速进入生长的肿瘤组织参与肿瘤的发生、发展。近年有关AQP参与肿瘤新生血管形成、肿瘤细胞迁移、增殖和凋亡的研究多有报道，也提示AQP5还有可能通过这些方式参与肿瘤的发生与发展。
AQP5对肿瘤生物学功能的影响
多种肿瘤组织中AQP5呈高表达还可能与该肿瘤恶性表型的获得密切相关。许多研究表明，AQP5可通过影响肿瘤的增殖和凋亡参与肿瘤的发生发展。ZHANG等研究发现:肺癌细胞的增殖能力与肿瘤细胞AQP5表达水平呈正相关;同时，外源性表达AQP5的肺癌细胞其增殖相关蛋白PCNA和c－myc蛋白表达亦增强，该增强作用可能是通过EGFR－ERK1/2－p38MAPK通路介导的。在结肠癌中，KANG等研究小组发现，AQP5过表达的结肠癌细胞Rb蛋白磷酸化增加，其可能活化Ras/ERK/Rb信号通路。YAN等发现，抗癌药表没食子儿茶精(EGGC)可抑制卵巢癌SKOV3细胞的增殖并诱导SKOV3细胞凋亡，且EGGC可下调SKOV3细胞AQP5表达，该抑制作用可能与NF－κB信号通路相关。CHAE等发现，AQP5过表达的K562细胞AKT磷酸化增强，提示AQP5可能通过AKT信号通路来调节肿瘤细胞的增殖与凋亡。由此可见，AQP5可通过多条信号通路影响肿瘤的增殖与凋亡。但这些通路之间是否存在交互作用共同参与AQP5对肿瘤细胞增殖与凋亡的调控还有待更多、更深入的研究。
AQP5可介导细胞膜对水的快速转运，增强细胞的迁移能力，故推测AQP5可通过促进肿瘤细胞和血管内皮细胞的迁移而参与肿瘤的侵袭与转移。MACHIDA等分析了160例不同组织类型的肺癌组织水通道蛋白表达差异，结果发现侵袭性肺腺癌细胞过度表达AQP1和AQP5，且伴有细胞极性丢失和胞内重分布。CHAE等的研究表明，外源性表达AQP5的正常肺上皮细胞BEAS－2B可发生上皮间质转化(epithelialmesenchymaltransition，EMT)，细胞呈成纤维样改变，失去细胞－细胞间连接和细胞极性，而且细胞上皮标志蛋白表达下调、间质标志蛋白表达则上调，提示AQP5可通过EMT促进肿瘤细胞的侵袭和转移。
CHEN等采用RNAi技术敲除人肺癌细胞SPC－A1AQP5基因表达后发现，AQP5沉默可明显减少SPC－A1细胞的迁移和侵袭能力，且认为其迁移和侵袭能力下降与沉默AQP5降低细胞水的通透性、调节细胞大小和形态有关。ZHANG等研究发现AQP5高表达可通过上调肺癌细胞MUC5AC表达而增强肺癌细胞的转移能力，体内实验也证实AQP5参与了肿瘤的转移。鉴于前述研究多方面证实了AQP5与肿瘤细胞侵袭转移能力的获得相关，可以断定AQP5极有可能成为抗肿瘤转移的新靶标。
展望
关键词：转化医学；肿瘤学；教学；培养
中图分类号：G642.4?摇文献标志码：A文章编号：1674-9324（2014）14-0144-03
转化医学（translationalmedicine）对于医学工作者并不陌生，它源于上世纪90年代提出的转化研究。转化医学倡导实验室研究与临床应用之间的双向转化，其核心是要将生物医学基础研究成果迅速有效的转化为可在临床实际应用的理论、技术、方法和药物，在实验室和病房（benchtobedside，简称BtoB）之间架起一条快速通道[1，2]。也就是在从事基础科学发现的研究者和了解病人需求的医生之间建立起有效的联系[3]。把获得的基础研究成果快速转化为临床疾病防治新方法，关键在于提高疾病治疗效果。转化医学潜藏着巨大效益，但是，要将基础研究成果转化为临床可用的技术方法绝非易事[4]。
一、转化医学在国内现状
国外转化医学研究方兴未艾，我国的转化医学尚处于起步和探索阶段。但转化医学在我国发展较为迅速，一些医学院校和科研单位都成立了转化医学研究中心；如协和医科大学的“临床病原研究中心”、复旦大学的“出生缺陷研究中心”、上海交通大学的“Bio-X精神疾病中心”、中山大学的“肿瘤防治中心”等[5]。可以说转化医学已渗透到我国医学的多个领域。我们的当务之急是应加快发展转化医学，迅速把一些成熟的生物技术转化为疾病预防和治疗决策，以减轻疾病负担。同时也避免大量资金浪费在某些无临床价值的基础性研究上。这就是目前转化医学的发展方向和重要任务，对于肿瘤这种复杂疾病的防治研究，需要以转化医学的思维和理念来指导医学科研和临床实践。
二、我国肿瘤学的发展与教学
我国的肿瘤学伴随着科学技术的飞速发展，已成为一门专业性强、涉及面广的综合性学科。很多与肿瘤关系密切的边缘学科的新理论、新技术，已与肿瘤学密不可分，并融为一体。目前我国肿瘤医师临床工作负担沉重，多数医院仍沿用着传统的肿瘤医治模式。肿瘤疾病与其他疾病相比有其特殊性，在我国疾病谱中，恶性肿瘤已跃居为我国居民的各种死亡原因的首位。尽管国内多家医院设立了肿瘤科室，上到三级甲等综合性医院，下到各县级医院，肿瘤治疗遍地开花。然而多数肿瘤患者的治疗并不规范，主要表现在各医疗单位肿瘤诊治水平参差不齐，而且在多数医院存在误诊误治、过度治疗、滥用检查手段及治疗药物等情况，造成医疗资源的极大浪费。造成目前现状的原因除了临床医生对肿瘤认识不足外，很重要的原因在于肿瘤学的教学存在不足，未能培养出合格的肿瘤学方面的人才，未能及时跟上肿瘤学的发展需要。
1.我国肿瘤学教学的现状。目前，我国多数高等医学院校在肿瘤学教育方面相对薄弱，教育内容既不系统也不全面，医学生掌握的肿瘤知识即片面又零散，不能从总体上把握了解肿瘤，这样在今后的肿瘤研究方面就无法提出现实性的问题。如何培养合格的肿瘤学医师是摆在我们面前的主要任务。要培养出一大批合格的肿瘤学科医生，必须结合国内现状对我国现行的肿瘤教学体制进行改革，抓好多层次的肿瘤学教育。
2.基础性研究成果未能有效转化成临床实践。虽然我国肿瘤基础领域的研究成果颇丰，但多无法为临床所应用，基础与临床严重脱节，这一点无法与国外相比。主要是因为基础性研究者并没有从临床角度出发去寻找解决问题；而临床医生只注重实践治疗，不能从更深的层次去考虑肿瘤的治疗；即使凭想象设计了科研课题，也是为了职称晋升，完全没有为临床着想。因此，我们需要对肿瘤的传统教学模式进行改革，这就要进行转化医学的引入，大力推进转化医学研究，加快基础科研成果向临床转化，使有限的医疗资源效益最大化。我们需要培养既具有基础研究技术，又具有临床实践的复合型人才[6]。即基础――临床复合型人才。这需要制定一整套培养体系，这样规范化培养出来的人就是具有新的思维模式的转化医学研究人才[7]。
3.提肿瘤教学质量，培养高素质肿瘤人才。把转化医学引入到肿瘤学教学当中，一个重要方面就是要提高教师素质，这样才能提高教学质量。因为只有高素质的老师，才能培养出高素质的人才。要不断探索肿瘤教学的新方法。肿瘤教学要让学生了解各种肿瘤的发生机制、发展规律、规范化治疗、个体化治疗及综合治疗的重要性。目前肿瘤研究已经到了分子水平，可以预料，转化医学的发展将导致“循因治疗”的新模式，即逐步发展到基于肿瘤发病分子机制的个体化诊断与治疗新阶段[8]。以临床中出现的肿瘤相关耐药机制为例，只有通过基础研究才能获得突破和进展。
三、以转化医学为契机，加强肿瘤学医生的培养
肿瘤学的发展日新月异，新概念、新知识、新技术等不断问世。肿瘤教学内容除了包括流行病学、病因学、病理学、诊断学、内科学、外科学、放射治疗学等内容外，还包括了生理、生化、药理、影像、分子生物学、基因工程、心理学、伦理学等多方面医学知识。所以，要想培养出一个合格的肿瘤科医生，必须抓好医学院校在校生的肿瘤学知识教育，打好坚实的理论基础。肿瘤的临床病种复杂，研究领域广泛，治疗手段也多样（例如手术、放疗、化疗、靶向治疗、介入治疗、生物治疗等治疗手段，甚至包括肿瘤的康复与姑息治疗、死亡教育等）。这就对肿瘤学医师的培养提出了挑战。如果在肿瘤教学中引入转化医学的概念，从医学生基础课阶段即进行转化医学教育，能够使学生树立转化医学的科研理念、培养转化医学的临床思维、锻炼转化研究的技术能力，使毕业的学生能够在今后的工作研究中理论联系实际。这样才能使基础研究解决临床问题，造福广大患者[9]。
1.加强理论知识学习。临床实践是理论医学向临床医学过渡的必不可少的阶段。通过加强理论学习，掌握肿瘤病因学、病理学的基本理论以及临床诊断的基本方法；熟悉各种恶性肿瘤的临床表现、综合诊断；掌握肿瘤的综合治疗原则。从临床出发加强基础研究，使基础研究成果真正服务于临床，真正提高肿瘤患者的长期生存率[10]。
2.培养临床及科研思维。在教学过程中，在临床带教中要注重对年轻医生进行临床及科研思维的培养，逐步锻炼他们对某一种肿瘤做出一个正确的认识，结合实际病例去查找相关资料，运用严密的逻辑推理方法，周密思考，得出正确的诊断并给与规范的治疗。
3.开展临床病例讨论。转化医学的核心是从基础医学到病床旁的转化，就是要理论联系实际。为了促使肿瘤学医生能把从书本上学的东西运用于实际病人。通过病例讨论，开阔视野，加强实际运用知识的能力。通过这种方式，提高学生发现问题，提出问题，找到真正解决问题的思路。
4.采用灵活多样的教学查房形式。现代肿瘤医学发展迅猛，知识更新快。如何在教学中把最新的知识传授给学生？如何引导学生去思考问题？这将检验我们的教学模式是否符合当今医学的发展趋势。我们可在教学查房中可引入循证医学和问题学习法（Problem-BasedLearning，PBL）。循证医学（EBM），也称证据医学，是目前肿瘤治疗所遵循的最直接有力的证据，即将最好的研究证据应用于临床；PBL法即带着肿瘤医学专题或具体病例的诊治去引导、启发、培养学生进行研究的学习过程和方法；同时在教学过程中要充分利用网络课程。通过以上教学，使学生由被动的接受知识变为主动的学习，提高循证医学意识，能够很好从临床角度考虑问题，从临床实际出发设计科研课题，真正为临床解决问题。在教学过程中，要培养提高学生检索医疗文献的能力，及时接触最前沿的医学信息，启发学生萌发临床科研意识，激发学生探求的兴趣和创新的欲望。充分体现从临床实践到基础研究再到临床实践的开放的、双向的知识交流过程。转化医学思维和理念就这样逐渐渗透到教学的方方面面。随着对转化医学研究的深入，医学高等教育将会培养出一批具备转化医学思维的研究型人才[11]。在肿瘤教学方面，我们称为“基础和临床，两手都要抓，两手都要硬”的教学思路。
5.培养高端人才。肿瘤学高端人才的教育和培养有助于引领未来肿瘤研究和治疗的方向。目前肿瘤学研究生培养分为科研型与临床型两种类型，前者侧重于实验研究和科研能力的培养；后者侧重于临床实际工作能力的训练。要鼓励临床知识扎实、临床能力强的年轻医生攻读硕士、博士学位。为国家培养一批出类拔萃的肿瘤医学研究型人才，研究能力则是重点培养的方向[12]。
四、转化医学将提升肿瘤学的教学效果
我们要以转化医学为契机，把转化医学教育贯穿于肿瘤教学的整个过程中，必须培养既能进行基础研究，又能看病、治病、将基础研究与临床有机结合的高素质人才。要充分发挥学生的学习主动性、积极性；引导并锻炼学生的思维能力，及时转化教学观念，强化转化医学意识，为培养合格医生打下坚实的基础。
转化医学强调的是理念的转变，只有培养的肿瘤学医师在今后的工作中能够围绕临床主题科学设计研究方案，才能够解决实际的临床问题。只有以转化医学的理念来指导医学科研和临床工作，才能发挥转化医学的作用。转化医学是系统工程，不能一蹴而就，人才的培养并非一朝一夕，但首先主要是把转化医学的理念和思维引入到肿瘤教学当中，首先构架起思想的桥梁。形成一种肿瘤医学临床研究模式。教学中要时刻培养学生在今后的实际工作中为病人服务的思想。
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[关键词]小涎腺肿瘤;良性肿瘤;恶性肿瘤;淋巴结清扫
[中图分类号]R739.8[文献标识码]B[文章编号]1673-7210(2010)03(a)-162-01
口腔内小涎腺主要分布于唇、腭、舌、颊、磨牙后区和口底的黏膜层,小涎腺肿瘤占涎腺肿瘤的10%～20%[1],其病理类型复杂多样,主要为上皮性肿瘤,恶性肿瘤构成比高,早期良恶性较难区分,我院2000年1月～2009年1月收治小涎腺肿瘤患者53例,现将其临床资料进行总结分析,报道如下:
1资料与方法
1.1一般资料
我院2000年1月～2009年1月收治小涎腺肿瘤患者53例,其中,男28例,女25例;年龄9～75岁,平均48.5岁。以肿块为主要临床表现患者48例,肿块伴疼痛症患者18例,伴溃疡患者8例,肿块局部出血患者5例,伴吞咽不适患者3例。肿块位于腭部35例,口底部8例,颊部4例,唇部3例,下颌磨牙后区3例。
1.2病理类型
所有患者均进行术中冰冻病理检查,病理结果如下:良性肿瘤21例,其中,肌上皮瘤5例,颗粒细胞瘤2例,混合瘤14例;恶性肿瘤32例,其中,鳞状细胞癌6例,黏液表皮样癌7例,腺样囊性癌9例,透明细胞癌2例,恶性混合瘤8例;良性肿瘤占39.62%,恶性肿瘤占60.38%.
1.3治疗方法
53例患者均进行手术治疗。根据术中冰冻病理检查结果,良性肿瘤切除范围包括肿瘤及肿瘤外0.5～1.0cm处正常组织,恶性肿瘤切除范围包括肿瘤全部以及肿瘤外1.5cm正常组织。是否切除上颌骨或下颌骨需根据肿瘤恶性程度以及侵犯周围骨质情况考虑,可预防性清扫颈部淋巴结,病灶切除范围不够广泛或术后病理示切缘阳性患者给予辅助放射治疗。
2结果
21例良性肿瘤患者术后随访5年以上无复发病例。恶性肿瘤患者32例,术后进行放射治疗22例,32例恶性肿瘤患者随访5年,7例患者死亡,5年生存率为78.125%,其中死亡病例病理类型分别为:腺样囊性癌4例,黏液表皮样癌2例,恶性混合瘤1例,其中,5例死于远处转移,2例死于局部肿瘤复发。
3讨论
小涎腺恶性肿瘤较良性者发生率高。良性肿瘤主要为混合瘤,恶性肿瘤腺样囊性癌最为多见,良性肿瘤男女发病无明显差异,有文献报道,恶性肿瘤中40岁以上男性明显多于女性,这可能与吸烟与饮酒有相关性[2]。
腺样囊性癌多发生于硬腭,在小涎腺肿瘤中发病率较高[3]。肿瘤常沿神经扩散,早期多表现为无痛性肿块,少数患者在疾病初期可伴有疼痛,肿瘤边界不清,位置较固定并与周围组织粘连,邻近的骨组织易受到侵犯并可扩散至区域淋巴结。晚期可发生血行转移,多见肺转移。此型易复发,易发生远处转移,预后差。
黏液表皮样癌多发生于口底,腭部次之,颊部、唇部发病少。此型肿瘤多为高分化肿瘤,恶性程度较低,肿瘤为无痛性肿块,多为囊性,表面光滑或呈结节状,边界清,淋巴结转移较少,预后较好。
多次手术后复发可致混合瘤恶变[4],病程长、生长突然增快且伴有疼痛的混合瘤患者应警惕恶变的可能。恶性混合瘤体积小、分化程度高、很少发生颈淋巴结转移,预后较好。
小涎腺肿瘤多位于黏膜下,位置表浅,部分患者可因感染或损伤而使黏膜破溃形成溃疡,切取活组织检查可引起肿瘤的扩散,易造成复发以及远处转移,术前不做病理检查会给诊断造成困难,术中冰冻病理切片应作为常规检查,术前可做彩超、CT和磁共振成像、针吸活检等检查。
目前治疗小涎腺肿瘤的方法主要为手术治疗,良性肿瘤切除包括肿瘤及肿瘤外0.5～1.0cm处正常组织可根治[5],混合瘤术后复发主要与手术切除不彻底有关。恶性肿瘤主要治疗方式为手术,需行广泛切除。局部有肿大淋巴结,应行清扫淋巴节。黏液表皮样癌多为囊性,囊内含有黏液,恶性程度低,应避免术中发生肿瘤破裂导致肿瘤种植。腺样囊性癌若术中发现神经与肿瘤粘连,须将神经切除,另因其难以确定安全边界,所以术中进行切缘冰冻检查非常必要。有文献报道,术后放疗可以降低小涎腺癌的复发,提高患者生存率[6]。笔者认为可根据实际情况确定是否进行放射治疗。
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