据WHO统计，目前全世界20岁及以上的成年人中有15亿人超重，其中2亿多男性和近3亿女性为肥胖。中国同样也面临着严重的健康问题。Reynolds等[1]在2000—2001年对15540名中国人进行流行病调查，以WHO标准判断男性超重率为24.1%，肥胖率为2.8%，女性超重率26.1%，肥胖率为5%[1]。肥胖成为影响健康的重大隐患，以及肥胖等因素引起的代谢综合征，如高血压与糖尿病，严重威胁人类的健康。据统计，目前我国已成为仅次于印度的全球第二大糖尿病国家，预测至2025年中国的糖尿病患者将超过3700万[2]。这些亚健康或疾病的发生不仅仅严重影响患者的身体健康和生活质量，同时也给各国造成了沉重的经济负担，因此预防或治疗慢性疾病已经成为21世纪全世界面临的最大公共卫生挑战之一，健康问题已经在全球范围内引起了广泛关注。亚健康状态或疾病发生的机理复杂，通常认为与环境、遗传和饮食密切相关。在众多因素中，通过食物干预或改善亚健康或慢性病正逐渐引起了人们的重视。2010年，比利时科学家Szic等[3]提出食物可调节慢性病的观点。ZhaoLiping等[4]提出慢性病的肠源性假说”，认为肠道菌群是人体的第二基因组，通过改善肠道菌群，有利于慢性炎症的消除并使宿主的代谢机能逐步恢复。消化系统(主要是肠胃)是与食物直接接触人体的第一个系统，是连接机体内环境和外部环境的桥梁，具有消化吸收功能、屏障功能、以及免疫与信号转导功能[5-7]。当前食物成分调节肠道结构和功能(如肠上皮细胞屏障[8]与黏膜免疫[9])、调节肠道微生物[10]的作用机制方面的研究较少。本文对食物成分、微生物及其代谢物，以及肠道结构功能的三者之间的联系作用(图1)，以及对机体其他组织与器官造成的影响进行总结归纳，试图找出其中的内在联系。对全面地认识食物成分、微生物和肠道对健康的影响，对食物调节与促进人体健康，逆转亚健康状态以及干预慢性病具有重要借鉴意义。1食物对消化系统(肠胃)的影响消化系统由消化道和消化腺两部分组成[11]。消化道是一条起自口腔延续为咽、食道、胃、小肠(十二指肠、空肠、回肠)、大肠(盲肠、结肠、直肠)，止于的一段很长的肌性管道，其中肠道是物质消化和吸收的主要场所。消化腺包括唾液腺、胰腺、肝脏、胃腺、肠腺，其主要功能是分泌消化液。1.1肠道的基本结构和功能1.1.1肠道的基本结构典型的肠道组织结构分为黏膜层、黏膜下层、肌肉层以及外膜。黏膜层主要由上皮层、固有层和黏膜基层组成[12]。上皮层由单层柱状细胞组成(肠上皮细胞)，主要包括吸收细胞、杯状细胞、潘氏细胞、内分泌细胞及未分化细胞。吸收细胞数量最多，它是由密集而规则排列的微绒毛构成，每个细胞上微绒毛约有1000根，使细胞游离面面积扩大了约20倍；杯状细胞散布于吸收细胞间，能分泌黏液，具有和保护作用，从十二指肠至回肠末端其数量逐渐增多；潘氏细胞位于绒毛底部，内含溶菌酶，同时具有分泌α-防御素的能力，具有一定的灭菌作用；内分泌细胞多集中在十二指肠上部，能分泌多种激素，如L细胞广泛分布于各肠段，分泌肠高血糖素；I细胞分布多见于十二指肠和空肠，分泌缩胆囊素-促胰酶素等；未分化细胞也称隐窝干细胞，胞体较小，细胞不断的增殖、分化、向上迁移，以补充绒毛顶端脱落的吸收细胞和杯状细胞，同时也具有分化成潘氏细胞和内分泌细胞的能力；固有层中富含免疫细胞，如T细胞、B细胞、巨噬细胞，除了含有大量分散的淋巴细胞外，还含有淋巴小结，在十二指肠和空肠多为孤立淋巴小结，回肠多为集合淋巴小结。黏膜基层由内环行和外纵行两层平滑肌组成。黏膜下层为疏松结缔组织，含有较多的血管和淋巴管；肌肉层包含内环行和外纵行两层平滑肌；外膜除十二指肠厚壁为纤维膜外，小肠其余部分的外膜均为浆膜。1.1.2肠道功能肠道功能主要包括消化吸收功能、屏障和免疫作用，如图2所示[13]。目前，对肠上皮细胞的消化转运功能研究较早也较为清楚，后两者逐渐成为研究热点。肠道屏障功能和免疫作用对维持肠道稳态具有重要的意义，肠道功能正常与否与肠道黏膜层密切相关，尤其是上皮层和固有层。肠道消化与吸收功能，肠上皮细胞在发挥这一功能中起着主要作用。在肠上皮细胞表面微绒毛的刷状缘上分布着大量的酶，如α-糊精酶、麦芽糖酶、蔗糖酶以及寡肽酶。胰淀粉酶的消化产物麦芽寡糖、麦芽糖以及从食物中摄入的蔗糖、乳糖等进一步在这些酶的作用下水解生成单糖，包括葡萄糖、果糖和半乳糖[14]。肠上皮细胞对营养物质的吸收可以通过多种途径：主动转运，单纯扩散，易化作用，胞吞作用[15]。肠道的屏障功能，主要包括机械屏障、生物屏障和免疫屏障功能[16]。机械屏障主要由肠上皮细胞及其紧密连接蛋白构成，机械屏障可阻止肠腔中的大分子物质(如微生物、抗原)进入机体内部[17]。生物屏障是指与肠道相互依赖又相互作用的微生态系统平衡。肠道免疫屏障功能主要由分泌型IgA和肠上皮内淋巴细胞免疫监视构成。它能抵抗外来和自身抗原诱导免疫应答反应。这三者一起构成一个完整的肠道屏障，保护肠道免受外来的抗原和免遭异常的免疫应答反应[18]。肠道的免疫功能由肠道黏膜免疫系统体现，它主要包括肠道黏膜上皮及固有层内呈弥散分布的淋巴细胞，以及组织化的淋巴组织(如派氏结、肠系膜淋巴结及较小的孤立淋巴滤泡)[19]。成人肠道黏膜面积至少有200m2，肠道内环境非常复杂，使肠道黏膜免疫系统长期曝露于各种病原体、食物和肠道共生菌群，因此肠道黏膜免疫系统形成了一套严格的调节机制区分各种抗原刺激并进行分类并迅速做出反应：对无害抗原(食物营养成分和有益菌种)能下调免疫应答，具有免疫耐受特性；而对有害抗原则产生体液和细胞免疫并排除抗原[20]。肠道黏膜免疫在调节肠道免疫耐受和免疫反应平衡扮演重要角色。此外，肠上皮细胞还具有信号识别与转导的功能，部分参与免疫作用。肠上皮细胞表面表达Toll样受体(TLRs)，识别肠腔内的抗原[21]。在正常情况下，细胞表面TLRs低水平表达，只有在疾病状态(炎症性肠病)下其表达显著增加，这在一定程度上增加了对肠道共栖微生物的耐受性。同时肠上皮细胞通过分泌的胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)与T细胞上相应的受体结合来调节辅助型T细胞的分化，TSLP还能通过影响VA的代谢调节DCs细胞的功能[22]，揭示肠上皮细胞可参与肠道黏膜免疫的调控[23]。#p#分页标题#e#1.2食物成分与肠道结构和功能的相互作用1.2.1食物成分对肠道结构和功能的影响食物成分及其代谢物可影响肠道消化和吸收功能。日粮中添加谷氨酰胺可以缓解肠道中乳糖酶的下降，显著增加回肠中亮氨酰氨基肽酶，降低十二指肠中碱性磷酸酶[24]，提高肠道对木糖的吸收功能[25]。丁酸盐能提高回肠蔗糖酶的活性[26]。食物成分及其代谢物亦可影响肠道屏障功能。1)膳食成分可调节肠道屏障。LiNan等[27]研究成果表明谷氨酰胺可通过活化磷酸肌醇3激酶(phosphatidylinositol3-kinase，PI3K)，增加肠上皮细胞Caco-2屏障功能。精氨酸是哺乳期的一种必需氨基酸，在维持和保护肠道黏膜、促进肠道损伤修复等方面发挥重要作用，精氨酸干预LPS诱导的猪肠上皮细胞损伤，发现精氨酸能促进猪肠上皮细胞的增殖，揭示精氨酸能促进肠道损伤的修复[28]。2)食物成分转化物及其消化吸收过程影响肠道屏障功能的完整。在营养物质的消化吸收过程中伴随着能量代谢，能量代谢过程产生的自由基能损伤肠道屏障。王艳艳[29]研究显示高脂膳食喂养的小鼠回肠自由基增加了1倍，同时伴随抗氧化酶活力的降低。自由基诱导酪氨酸的磷酸化能降低紧密连接蛋白的表达，增加肠道通透性[30]。3)参与物质代谢的酶可调节肠道屏障功能。腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-kinase，AMPK)在脂质代谢，能量代谢及葡萄糖代谢中发挥着重要作用，近年研究显示AMPK的活化能调节肠上皮细胞紧密连接蛋白的分布，增强肠上皮细胞屏障功能[31]。食物成分及其代谢物可调控肠道免疫功能。Lindsay等[32]对中度结肠炎患者给予低聚果糖干预3周，患者结肠中IL-10阳性树突状细胞的比例由30%增加到53%，同时表达TLR2和TLR4树突细胞显著增加。多糖类物质在肠道菌群的作用下代谢产物丁酸对肠道具有免疫调节作用，Segain等[33]用丁酸与来自结肠炎患者肠道固有层淋巴细胞和外周血单核细胞共同培养，发现丁酸能显著抑制NF-κB的活化和IκBα的降解，抑制肿瘤坏死因子-α，白介素-6、白介素-1β促炎基因表达以及肿瘤坏死因子-α的分泌。VA代谢产物维甲酸可通过T淋巴细胞表面得维甲酸孤儿素受体调节T淋巴细胞的分化[34]。除此之外，食物成分及其代谢物对肠道的抗氧化系统也造成影响。Lee等[35]将大豆皂苷干预结肠炎小鼠发现，大豆皂苷I能显著提高结肠谷胱甘肽的含量和超氧化物歧化酶、过氧化氢酶的活力，并降低丙二醛的含量。Jaganath等[36]将芦丁与人粪便在厌氧条件下共同孵育，经过肠道菌群代谢作用后，发现芦丁的代谢产物的抗氧化能力和发酵时间和代谢物的积累量相关，同时不同个体来源的粪便显示的对芦丁的代谢能力不同，抗氧化性也不同，其代谢产物槲皮素和3,4-二羟基苯乙酸对抗氧化能力显著强于芦丁，而3-羟基苯乙酸、4-羟基苯甲酸抗氧化能力几乎为零。这表明不同个体间菌群的差异能导致营养成分代谢的差异，同时营养成分在肠道内代谢物的种类影响肠道内抗氧化能力。综上，食物成分及其代谢物对肠道结构和功能具有重要的影响，对肠道形态、肠道消化酶的活力、肠上皮细胞间的紧密连接、肠道免疫功能和抗氧化能力均能产生影响。1.2.2肠道功能和结构对食物成分及其代谢物的影响肠上皮细胞表面含有丰富的酶类以及转运载体参与营养物质的消化和吸收。机体对葡萄糖的吸收可以通过肠上皮细胞膜上葡萄糖转运载体(GLUT)[37]；黄酮苷元(如槲皮素)可通过转运载体如钠离子依赖葡萄糖转运载体而以原型形式被吸收[38]；钙、铁等一些矿物质主要通过肠黏膜上的钙结合蛋白而主动转运，部分通过上皮细胞间紧密连接而被吸收[39]。1.3食物成分和微生物的相互作用成人肠道内定殖的细菌细胞数量多达1014个，种类约500～1000种，其数量约为人体细胞的10倍，所编码的基因数至少是人体自身基因的100倍[40]。这些种类与数量繁多的微生物组成一个复杂的微生态系统，直接参与人体的消化、物质代谢以及免疫调节。同时食物成分对微生物菌群具有调节作用。1.3.1食物成分对微生物菌群的影响由于食物成分是肠道细菌发酵的主要底物，因此膳食结构和食物的成分和含量在很大程度上能影响肠道菌群的组成及其代谢。Finegold等[41]比较传统日式饮食和西方饮食的日裔美国人肠道菌群的组成时发现，虽然他们具有相似的遗传背景，但肠道菌群组成却显著差异，日式饮食下除肠杆菌以外的兼性厌氧菌和需氧菌的数量较西方组显著增多。喂养高脂的小鼠肠道内产丁酸盐的细菌增多，小鼠容易肥胖[42]。Cani等[43]发现高脂饮食使革兰氏阴性菌的数目增加，双歧杆菌减少。Bouhnik等[44]对20个健康人每天分别用12.5g果寡糖和蔗糖(每组10人)，果寡糖组中人肠道双歧杆菌明显提高。壳聚糖干预糖尿病大鼠能显著降低大肠肝菌和肠球菌的数量，对双歧杆菌和乳酸杆菌的增殖作用具有显著增殖作用[45]。Lee等[46]对肠道菌群代谢茶多酚研究发现，茶多酚及其代谢物对致病菌的生长具有抑制作用，如3-甲氧基没食子酸和没食子酸对产气荚膜梭菌的生长，而对有益菌的生长影响不大。1.3.2微生物对食物成分的代谢作用的影响肠道菌群是人体不可分割的组成部分，它通过自身的酶直接参与宿主的代谢过程。肠道细菌可以代谢机体自身不能代谢的化合物。研究表明至少能产生的156种碳水化合物活化酶，其中77种糖苷水解酶、35种糖基转移酶、12种多糖裂解酶、11种糖酯酶。它们降解机体自身不能降解的多糖，比如木聚糖、果胶、阿拉伯糖等，其代谢终产物为短链脂肪酸[47]。1)微生物作用于不同食物成分产生的短链脂肪酸的种类不同。支链氨基酸(如缬氨酸、亮氨酸)发酵产生支异丁酸、异戊酸等之链脂肪酸[48]，而芳香族氨基酸(如苯丙氨酸、色氨酸)发酵则产生酚类和吲哚类物质[49]。#p#分页标题#e#2)微生物作用于不同的食物成分产生短链脂肪酸的量不同。抗性淀粉比淀粉产生的乙酸多，而淀粉发酵则产生较多的丁酸[50]。Moreau等[51]用低聚乳果糖和抗性淀粉分别喂葡聚糖硫酸钠诱导结肠炎小鼠，低聚乳果糖组丁酸的产量要优于抗性淀粉。此外，肠道菌群还参与宿主的代谢，在肠道细菌的作用下将牛磺酸和甘氨酸结合的结合型胆汁酸降解，释放出胆汁酸以及牛磺酸[52]。同时肠道细菌对食物营养成分的转化作用将影响到其生物功能的发挥，既能发挥有益作用又能产生有害影响。越来越多的研究表明食物成分经过肠道菌群后的代谢产物是其发挥生理活性的主要物质。无菌小鼠体内不能正常代谢多酚类物质，表明肠道菌群在黄酮类物质的代谢过程中起着重要的作用[53]。Rwoland等[54]将大豆黄酮与人粪便在厌氧环境下共同发酵培养，结果发现大豆黄酮被人体肠道细菌转化为生物活性更高的牛尿酚。人参皂苷被认为是人参的主要活性成分，研究发现人体肠道内菌群转化人参皂苷的代谢产物CompoundK是非天然的人参皂苷(由二醇型人参皂苷转化而来)，被认为是真正被人体吸收和发挥活性作用的实体[55]。Tsuchihashi等[56]将葛花苷与人肠道内中的不同菌株共同培养后发现葛花苷的代谢物不同，与链状双歧杆菌和假链状双歧杆菌菌株共同培养后，主要代谢产物为尼泊尔莺尾异黄酮；而与消化链球菌属菌株共同培养后，主要代谢产物则为6-羟基鹰嘴豆素A。白雪[57]发现葛花苷在大鼠体内代谢产物尼泊尔莺尾异黄酮对降低小鼠醉酒率和延长睡眠潜伏期时间优于野葛花水提物和葛花苷。与之相反，肠道微生物对食物成分的代谢作用还可能不利于宿主健康，如糖精(cyclamate，环己氨基磺酸盐)本身对人体无害，可在尿液中却发现了一种可能的潜在致癌物环己胺(cyclohexylamine)，研究发现宿主细胞不能实现这种转化，当其与粪便共同孵育时即可发生这种转化[58]。合成维生素也是肠道菌群对物质代谢的影响之一。研究表明肠道菌群可以合成多种人体所需的维生素，包括VB1、VB2、VB12、VK、尼克酸和叶酸等[59-60]。综上所述，肠道微生物在机体的代谢过程中发挥着重要作用，首先它能代谢机体(肠胃)不能代谢的食物成分进行辅助机体代谢。其次还可参与机体代谢，其对营养物质的转化作用对宿主将产生有益或有害的作用，比如Nicholson等[61]认为人体的代谢是由自身基因和肠道共生的微生物共同作用的结果。1.4微生物对肠道结构和功能的影响肠道菌群结构失衡会影响肠道机械屏障的变化。抗生素能破坏肠道菌群平衡，机会致病菌C.difficile相对比例升高，而其产生的毒素增加肠上皮细胞通透性而导致肠道细菌移位[62]。Brun等[63]发现肥胖小鼠肠道通透性比正常小鼠高，且血液中炎症因子显著增高，并认为肠道通透性的增加导致内毒素血症，最终发生炎症性损伤。与此相反，有益菌的增加对肠道屏障功能具有保护作用。Cani等[43]给高脂膳食诱导的糖尿病小鼠饲喂果聚糖，肠道双歧杆菌的数量增加，血中内毒素降低，通过对肠道菌群与血内毒素进行相关性分析发现双歧杆菌与内毒素的含量呈现显著负相关，因此揭示双歧杆菌数量的增加能保护肠道的通透性。将益生菌用于结肠炎动物模型与结肠炎患者，发现益生菌对促进疾病的改善有较好的效果[64-66]，Zocco等[67]用LactobacillusGG干预溃疡性结肠炎患者，通过临床观察，内窥镜以及肠道组织学观察发现该乳酸菌对疾病的缓解具有显著作用，与临床用药5-氨基水杨酸效果无显著差异。肠道菌群不仅仅能影响肠道的屏障功能，同时还被认为是肠道免疫功能的塑造者”[68]。在无菌动物体内肠道免疫功能受到严重影响，如肠相关淋巴组织发育受损，派伊尔淋巴结和肠系膜淋巴结数量减少，孤立的淋巴滤泡的成熟受阻，同时免疫细胞(如CD4、CD8T淋巴细胞数量减少，免疫细胞表达的受体减少(MHC-Ⅱ、TLR9)表达减少，抗菌活性物质(如IgA)分泌减少，这揭示了肠道菌群对肠道免疫功能的形成产生重要的影响[69-71]。Toll样受体是一类重要的细胞表面模式识别受体，能广泛的识别肠道菌群不管是有益菌还是有害菌携带的病原体相关分子模式，因此Abreu[72]认为肠道功能的建立与肠上皮细胞表达的TLRs对肠道菌群的识别有关。在宿主肠上皮细胞的黏膜上有黏附素受体，其中大部分受体具有脂肪酸结合位点的蛋白质或糖脂；同时在肠道细菌表面有不同黏附结构的配体，这为肠道细菌在肠上皮细胞黏膜上黏附和定殖提供条件。研究表明双歧杆菌菌体表面的脂磷壁酸是一种黏附素，能介导双歧杆菌在肠上皮细胞的黏膜上黏附[73]。一般认为只有活菌才具有黏附能力，Fourniat等[74]发现死乳杆菌也具有黏附能力。有益菌在肠道的定殖具有重要的意义，定殖有助于形成稳定的膜菌群，抑制有害菌在肠上皮细胞表面的黏附。综上所述，肠道中食物成分、微生物以及肠道三者间的相互影响，共同维持着肠道健康。食物成分可直接影响肠道结构和功能，也可影响肠道微生物区系及其代谢产物，并可经由肠道菌群来调控肠道结构和功能，因而食物在这三者中的地位显得尤为重要。近年来随着对肠道功能研究的不断深入，肠-肝轴、肠-胰岛轴、肠-脑轴等概念的相继提出，对肠道功能的认识有了进一步的认识，同时它在维持人体健康方面起到的重要作用引起了广泛的关注和研究热情。本文将进一步探讨食物成分对机体各个系统的影响，如图3所示，旨在揭示肠胃结构功能在维持机体健康中所起的重要作用。2肠胃与免疫的相互作用在肥胖，糖尿病与高血压等慢性疾病的患者体内发现一个共同特征[75-76]：体内持续的、低水平的慢性炎症，因此近年来，机体的代谢与免疫的关系受到广泛的关注，《TrendsinImmunology》[77]、《NatureRe-viewsimmunology》[78]、《Nature》[79-80]等杂志上均发表多篇文章[81-82]，试图理清两者之间的关系。食物中的膳食成分如脂质(脂肪酸、胆固醇、脂溶性维生素等)、葡萄糖、微量元素(锌、铜、铁等)都对免疫系统有重大的影响。同时参与免疫过程的模式识别受体和细胞因子等又能影响食物成分的吸收代谢过程[78,81]。深入了解两者之间的关系为通过膳食干预调理人体生理状态，维持内环境的稳定，提高免疫力提供理论支持。#p#分页标题#e#2.1食物成分及其代谢物对免疫的调控食物过敏是食物引起免疫反应最典型的症状之一。如花生、牛奶引起由IgE介导的免疫反应；小麦、黑麦等谷物能引起对醇溶谷蛋白及其相关蛋白不耐受的个体产生乳糜泻，当患者进食这些致敏性谷物或蛋白后引起小肠黏膜的损伤，阻碍营养物质的吸收并产生炎症[83]。脂肪是人体的六大营养素之一，近年研究表明它还参与到免疫调节的过程。高脂膳食引起肠上皮细胞通透性增加，从而导致血内毒素含量的增加[30,43,84]，而内毒素在血液循环过程中的增加是导致系统性的慢性炎症的重要原因，也是引起肥胖及相关的代谢综合征产生的主要因素[85]。Ghanim等[86]研究发现食用高脂高碳水化合物的膳食相对于高碳水化合物的膳食能显著增加血单核细胞TLR4、TLR2的表达以及核转录因子κB(NF-κB)的活化，提示高脂是导致TLRs在单核细胞表面增加的原因。同时研究表明，饱和脂肪酸能诱导TLR4、TLR2基因的表达，并可通过Myd88依赖途径和非依赖途径活化NF-κB，从而分泌大量的炎性因子；而不饱和脂肪酸却能抑制TLRs基因的表达及其信号通路的活化[87]。氨基酸也同样被认为具有免疫调节作用。其中对精氨酸的研究比较多，精氨酸是幼年动物必须氨基酸之一，对维持肠道健康具有重要作用。研究表明，补充精氨酸能调节T淋巴细胞活性、增加自然杀伤细胞和巨噬细胞的活力，从而增强机体免疫力功能[88]。对断奶仔猪灌喂精氨酸，能增加血清IgM、IgG的含量，增强脾脏IL-8、TNF-α基因的表达，从而增强了仔猪的免疫力[89]。VA的代谢物维甲酸对免疫系统的具有重要的影响[34,90]，它不仅对T淋巴细胞和B淋巴细胞的功能具有调节作用，同时还影响树突状细胞的功能。Mucida等[91]揭示维甲酸能抑制T细胞上的维甲酸孤儿素受体的表达，有利于诱导Th0细胞向Treg细胞极化。维甲酸还能通过DCs表面相应的受体途径调节细胞因子的产生，能促进Th2型细胞因子：IL-4、IL-5、IL-6[92]。Hsu等[93]将大豆和绿茶联合使用干预患有前列腺癌的大鼠，实验结果表明它们的联合使用能抑制前列腺组织NF-κB的活化，降低炎性因子浸润和促炎因子的分泌，同时实验结果还表明，绿茶和大豆蛋白单独使用效果不明显。2.2免疫对食物吸收和代谢的影响免疫细胞的活化及其功能的维持需要大量的能量，而葡萄糖是主要的能量来源。免疫细胞被抗原激活后，对葡萄糖的需求量激增，此时可通过两个途径增加对葡萄糖的吸收。首先，增加免疫细胞细胞膜上葡萄糖转运载体蛋白(GLUT)的表达；其次，免疫细胞激活后引起的信号通路也能增加对葡萄糖的摄入，如T细胞活化后，其表面的协同刺激分子受体CD28刺激PI3K-AKT信号通路的活化，增加对葡萄糖的摄入[77,94]。Healy等[95]认为胞内增加葡萄糖浓度可以抑制白细胞凋亡，这种保护性作用与细胞利用葡萄糖的程度有关。CD28被认为是具有免疫和代谢双重作用的代表性分子之一。除此之外，免疫过程中分泌的细胞因子也参与到了物质的代谢过程。高水平的IL-6增加血清甘油三酯以及血糖的浓度，而IL-6基因缺失的小鼠对葡萄糖的耐受下降[96]；Plomgaard等[97]研究显示TNF-α在血液中的激增，使脂解作用增强，同时增加游了离脂肪酸的含量。然而细胞因子对代谢的具体作用机制还不明确。除细胞因子外，黏附因子也被认为参与到机体的代谢过程。Dong等[98]通过对ICAM-1基因缺失的小鼠研究发现，在正常饮食的情况下ICAM-1基因缺失的小鼠体质量显著高于正常小鼠，白色脂肪(P＜0.01)与褐色脂肪(P＜0.05)占体质量比例显著升高；在高脂膳食饲喂2周后，基因缺失小鼠与正常小鼠采食量无显著差异，但体质量却显著高于正常小鼠，同时也影响到脂肪沉积。3肠胃与血液循环系统的相互作用由于小肠是食物消化和营养物质吸收的主要场所，因此小肠肠腔内物质的组分以及肠上皮细胞完整性将直接影响到血液循环系统。3.1食物成分及其代谢物对血液生物化学组分的影响Toufektsian等[99]发现花青苷增加大鼠血清中n-3多不饱和脂肪酸(如EPA与DHA)的含量。苦瓜具有多种生物活性物质，其中苦瓜多糖被称为植物胰岛素，董英等[100]通过对糖尿病小鼠饲喂水提取和碱提取的苦瓜多糖，实验结果表明苦瓜多糖能显著降低血中葡萄糖的含量。当肠上皮细胞的屏障功能受到损害时，血液中脂多糖的含量的显著升高[76]，而脂多糖是革兰氏阴性菌细胞壁的主要成分，能刺激免疫细胞活化并引起促炎因子分泌增加，促炎因子通过循环在全身蔓延将引起全身性的炎症[85]，因此肠道屏障功能完善与否与糖尿病等慢性疾病密切相关[101]。由脂多糖入血引起的疾病最典型的是脓毒素血症，张晗等[102]对脓毒血症大鼠研究中发现血碱性磷酸酶的含量与疾病的严重程度负相关。大量研究表明高脂膳食是增加肠道通透性的主要原因之一。Cani等[43]用高脂膳食喂养小鼠，肠道的通透性显著增加，导致血液中脂多糖的浓度显著升高，同时血液中促炎因子IL-1α、IL-1β、IL-6的含量也显著高于普通小鼠。LiQiurong等[103]也证实，n-3多不饱和脂肪酸在促炎因子诱导的通透性缺陷和上皮屏障功能紊乱中，能通过调整紧密连接的膜微观区域，增加肠道上皮细胞的紧密性。刘玉江等[104]用膳食纤维干预乙酸灌肠法制作大鼠炎症性肠病疾病模型时也证实，添加膳食纤维的肠内营养能降低门静脉血中的脂多糖水平、促进肠道黏膜的修复、加强肠黏膜屏障的保护作用。3.2食物成分及其代谢物对血管壁的影响大豆中含有丰富的大豆肽，经酶解后能产生血管紧张素转化酶抑制剂(ACEⅠ)，能够降低血压。汤健等[105]发现大豆肽对自发性高血压降压效果明显。丁志山等[106]对姜黄素抗肿瘤的研究过程中，发现姜黄素能抑制血管生成。增加膳食中脂肪的摄入量，容易引起脂肪在血管壁上沉积，引起动脉粥样硬化等疾病。大量证据表明炎症在动脉粥样硬化发生、发展和演变过程中起着重要作用，炎症是动脉粥样硬化性疾病的基本特征，同时亦是动脉粥样硬化性疾病的始动因子。#p#分页标题#e#
4肠胃对呼吸系统的影响通过对炎症性肠病的研究发现，约超过50%的肠炎患者有不同程度的呼吸系统症状，如支气管炎、支气管扩张、肺炎等[107-108]，对于肠炎患者会患呼吸系统疾病的原因知之甚少。肠缺血再灌注损伤启动炎症应答可导致远隔器官的损害，甚至多器官功能衰竭，其中以急性肺损伤(acutelunginjury，ALI)引起的呼吸窘迫综合征(acuterespiratorydistresssyndrome，ARDS)最为突出。发病机制错综复杂，迄今尚未完全阐明，但本质是炎症反应的失控[109]。刘辉[110]用VA干预难治性哮喘取得了一定的效果，其对疾病的缓解作用可能依赖于VA代谢产物维甲酸对免疫的调控作用。姜黄素是广泛存在于香辛料中了多酚类物质，在小肠黏膜中被代谢，具有多种生理功能，如提高抗氧化能力，抑制NF-κB的活化等，同时还可以通过调节组蛋白去酰基化酶调控肺上皮细胞促炎因子基因的活化[111]。芬兰的一项对超过10000人群调查，发现多酚的摄入量与哮喘的发病率呈负相关[112]，Walda等[113]一项超过13000个志愿者对慢性梗阻性肺疾发病率的研究结果也显示出相关的变化。5肠胃对神经-内分泌系统的影响食物成分及其代谢产物对神经-内分泌系统的影响主要有两条途径：一是直接影响，另一个是通过免疫系统间接影响。大豆是一种优良的植物蛋白，动物实验研究结果表明，饲喂大豆蛋白后能改变动物体内激素浓度，特别是甲状腺素、胰岛素、升血糖激素等激素与胆固醇的代谢密切相关。Meja等[114]研究认为姜黄素通过上调组蛋白去酰基化酶的表达来恢复糖皮质激素的功能。胃肠道黏膜中的嗜铬细胞，在进食或者病理性刺激的时候刺激嗜铬细胞分泌5-羟色胺，5-羟色胺是一种神经递质，在肠至脑的信息传递过程中起着重要作用[115]。同时鉴于食物成分对免疫的重要调节作用，免疫-神经-内分泌系统间的紧密的相互联系与作用，因此，肠胃结构与功能对维持正常的生理功能和内环境稳定起着重要作用。IL-1是由免疫细胞分泌的细胞因子，研究表明，它能刺激神经肽的分泌，比如促进促肾上腺激素释放激素(CRH)、黑皮质素[116]。TNF-α在众多疾病中均发现显著增加，它在肥胖诱导的糖尿病的发展过程中起着重要作用，研究显示它能降低胰岛素受体对胰岛素的敏感性[117-118]。α-黑素细胞刺激素(α-MSH)由下丘脑神经元前阿片黑素细胞皮质激素产生，与黑皮质素4受体(MC4R)结合后，抑制食欲，增加基础代谢率[119]。6肠道始动论近几十年来随着生活环境、生活方式与食物结构的改变，全球肥胖、Ⅱ-型糖尿病、心血管疾病的发病率呈现急剧上升趋势。美国华盛顿大学Gordon研究组提出将肠道菌群作为一种环境因素条件脂肪贮存”的观点[120]，提倡人们应该关注肠道，关注肠道微生物。英国帝国大学Nicholson教授研究组对中国、美国、日本和英国的17个不同地区的4360名志愿者尿液代谢组学分析，发现高血压与肠道菌群的组成有密切关系[121]。揭示肠道在亚健康或疾病的发生与发展过程中具有举足轻重的地位。肠胃不仅作为机体对外来营养物质消化和吸收的主要场所，还具有屏蔽或清除外来有害物质与微生物的功能。肠胃为机体的健康输送有益的物质，体现了作为食物与机体健康之间的桥梁作用，也体现了作为机体系统中的起始位置，谓之始。食物对肠道微生物的调节作用、肠道菌群对食物成分的代谢作用、食物与肠道微生物调节肠道结构与功能以及肠道屏障功能是否完整、肠道黏膜免疫是否平衡等均能影响机体的健康。肠胃在调节机体健康过程中体现了推动(正向调节)与拉动(负向调节)的作用，谓之动。肠道始动论的提出旨在更加关注在肠胃空间中食物成分、微生物和肠道结构功能三者之间的作用机制和物质基础变化，以及肠道结构功能调控机体健康的作用途经。多角度、多层次的深入研究将为通过食物干预调控亚健康状态和预防疾病供理论依据，将对人类健康与生活质量产生重要影响。
关键词：药物传输系统脉冲式给药系统结肠定位给药系统受体型与免疫型靶向制剂
药物传输系统(drugdeliverysystems,dds)系指人们在防治疾病的过程中所采用的各种治疗药物的不同给药形式，在60年代以前的药剂学中称为剂型。如注射剂、片剂、胶囊剂、贴片、气雾剂等。随着科学的进步，剂型的发展已远远超越其原有的内涵，需要用药物传输系统或给药器(device)这类术语加以表述，即原由药物与辅料制成的各种剂型已满足不了临床治疗的需要，有的将药物制成输注系统供用，有的则采用钛合金制成给药器植入体内应用，使临床用药更理想化。为克服普通制剂的有效血浓维持时间短的缺陷，出现了长效注射剂，口服长效给药系统或缓/控释制剂、经皮给药系统等一系列新的制剂。由于缓/控释制剂的特点，它的市场前景看好。缓释制剂通常是指口服给药后能在机体内缓慢释放药物，使达有效血浓，并能维持相当长时间的制剂。控释制剂系指释药速度仅受给药系统本身的控制，而不受外界条件，如ph、酶、离子、胃肠蠕动等因素的影响［1］，是按设计好的程序控制释药的制剂，如零级释药的渗透泵，脉冲释药的微丸，结肠定位释药的片剂或胶囊以及自动调节释药的胰岛素给药器等等。亦有些文献对缓释、控释制剂不加严格区分，统称为缓/控释制剂。
国外现有规格不同的缓/控释制剂商品达数百种以上，其剂型亦有片剂、胶囊、栓剂、渗透泵、透皮贴片、药条、植入剂、粘膜粘附剂及注射剂等多种形式，其中以口服缓/控释制剂发展最快。缓释微丸胶囊剂与缓释片相比，具有安全系数高的特点，一个胶囊是由上百粒缓释微丸组成，若有个别小丸进入胃肠道后发生迅速崩解释药的现象，其影响是微小的，而缓释片若有崩释现象，因其单次剂量比普通制剂大，其后果是不言而喻的了；而且缓释微丸胶囊不易对胃空速率慢的患者发生叠加释放的现象，以及不易受胃液ph值变化的个体差异的影响。因此，缓释微丸胶囊比缓释片更具有发展前景。
我国早在1977年版的中国药典就收载了防治血吸虫病的没食子酸锑钠缓释片，但在这方面的研究直到80年代才被广泛重视。1995年我国批准的缓/控释制剂就有7个，脂质体、微球、毫微粒等亚微粒分散给药系统以及结肠定位给药系统这类口服靶向给药制剂国内研究也很活跃(目前脂质体已有批准生产的品种)。今就以下几个侧面进行概述。
1新型缓/控释制剂研究概况
1.1胃内滞留型控释给药系统［2，3］可参阅有关文献。
1.2脉冲式给药系统根据时辰药理学研究，药物的治疗作用、不良反应和体内过程均有时间节律，这已成为设计定时释药这类控释制剂的重要依据。释药方式符合人体昼夜节律变化的规律，这是近代药剂学研究的一种新型释药模式。国外有多家制药企业正在研究开发这类脉冲式给药系统，国内亦已开始研究。
脉冲释药系统(pulsatilereleasesystem)口服时将以时控的方式在胃肠道内特定部位释放药物。这类给药系统特别适用于夜间或醒后马上需要有一个血浓峰值的疾病(如失眠、哮喘、关节炎、局部缺血性心脏病等)，也适用于在肠道较下部位处释药和吸收的那些疾病(如结肠癌、溃疡性结肠炎、口服肽类等)。目前国外投入这类研究的主要有平喘药、心血管药和h2受体阻断剂及胰岛素等。引入注目的是alza公司和searle公司共同开发的维拉帕米昼夜节律脉冲释药系统商品名为calan-oros。治疗实践证明：高血压患者最佳给药时间为清晨3点左右，此时患者体内儿茶酚胺水平增高，心脏、血管收缩加强，因而最可能出问题，该给药系统晚上临睡前服用，次日清晨可释放脉冲剂量的药物，十分符合该病节律变化的需要，预计该剂型很快即可上市。
1.2.1脉冲释药片按时控崩解机制(time-controlleddisintegrationmechanism)设计的一种干压包衣片可达脉冲释药之目的。其片芯由药物与崩解剂组成，其外壳是由水渗透性小的复合材料组成。调节外壳厚度与水渗透性即可控制其脉冲释药时间。例如：以盐酸硫氮?nfda1?酮为模型药物(在较宽的胃肠道内可被吸收)，选用羧甲基纤维素钙(ecg-505)作崩解剂，硬脂酸镁为剂压制成片芯。外壳由氢化蓖麻油(hco)、聚氯乙烯(pvc)和聚乙二醇(peg6000)混合组成，采用90～94℃熔融法制粒，取20目颗粒，以干压包衣法制片，调节peg用量及外壳厚度即可控制水的渗透速率。这种系统的平均时滞为(7±1)h，此时药物在15min内释放完毕。
1.2.2脉冲释药微丸［4］亦称时控爆裂系统(time-controlledexplosionsystem，tes)。这种球形微丸的结构可分4层，从里到外分丸芯、药物层、膨胀剂层及水不溶性聚合物外层衣膜，见图1。当水份通过外层衣膜向系统内渗透，接触膨胀剂，一旦水化膨胀剂的膨胀力超过外层衣膜的抗张强度时，膜开始破裂，触发药物释放。可通过改变外层衣膜的厚度来控制释放药物的时间。例如，丸芯用糖丸(nonpareil)，其外层依次包上药物层、膨胀层(l-hpc)及外层ec膜，当膨胀层厚度(180μm)固定时，ec膜层的厚度可影响释药的时滞(tl)，如胃复安tes，ec膜厚为20μm时，tl为1h；ec膜厚为25μm时，tl为2h；ec膜厚为30μm时，tl为3h。若ec膜(25μm)厚固定，则调节l-hpc层的厚度亦可调节释药时间，如tiapridehydrochloridetes,在l-hpc为120μm厚时，经历1h的时滞后释药，但衣膜6h也未破；若l-hpc为180μm时，2h后衣膜开始破裂，6h内全破，药物释放同步进行。
tes可适用于各种理化性质不同的药物。这类给药系统国内亦已开始研究。
图1多层微丸时控爆裂系统的横切面扫描电镜图
1.3结肠定位给药系统［5～11］结肠部位疾病如溃疡性结肠炎、结肠癌等要求能在结肠部位释药；此外，随着生物工程的发展，多肽类、蛋白类药物增多，这类药物通常要注射给药，因它们在胃肠道上段稳定性及吸收利用差，故不宜口服，可是在结肠段降解蛋白的酶类较少，往往吸收利用较好，若能制成结肠定位给药系统，则多肽类、蛋白类药物口服给药就有希望，因而国内外均致力于研制开发这类新型给药系统。这类给药系统通常可由下列几种材料制成。
1.3.1ph敏感的肠溶材料采用双层衣膜控制药物在结肠部位释放。如：将消炎痛(25%w/w)、乳糖(62%w/w)、淀粉(10%w/w)混匀，以10%(w/v)pvp水溶液湿润制粒，55℃干燥，整粒后加1%m.s，以φ4.5mm凹冲压片后包hpmc缓释衣层(增重35.7%，配方为：methocelk155.0,peg4001.0,talc2.0,pvp2.5，乙醇84.0，水5.5)，再包肠衣层(增重5%，配方为：8%(w/v)eudragitl,2%dep)。这类材料易受肠道ph值变化的影响。
1.3.2时控型材料通常食物在胃及小肠分别滞留约3h左右，所以食物运行至结肠约需5～7h。若能控制在5～7h释药者即可达结肠给药之效。前述时控型脉冲释药系统即属此类，这类给药系统因各人胃排空速率不同，所以个体差异较大。
1.3.3酶消化型材料利用结肠部位特有的微生物所产生的酶，以降解高分子材料而释药，例如，偶氮聚合物、果胶等可被结肠有的微生物酶降解而释药。这类材料结肠定位的专属性较前两类强。
1.3.4其他采用高频胶囊，在胶壳上装一个微型线圈，在高频磁场作用下线圈产生电流，引发胶壳破裂而释药。
1.4自动调节给药系统［12，13］可参阅有关文献。
2靶向给药系统研究现状
在临床治疗疾病的过程中往往需要提高药物的靶向性，以期最大限度地增强药物的疗效，同时使药物的不良反应降至最低，因此靶向给药系统(tdds)已成为现代药剂学的重要内容。通常可将控释制剂分成两大类：一类专门研究如何控制制剂中药物释放的速度，即零级、一级还是脉冲式释药，抑或自调式释药等等(已在前述内容中讨论)；另一类专门研究如何控制制剂中药物释放的去向，这是一类要求更高、难度更大的新制剂，因而将其归属于靶向制剂进行单列讨论。
2.1靶向给药制剂的分类
2.1.1按给药途径分全身作用靶向给药制剂，即通过口服或注射等方式给药后，能使药物导向所需发挥作用的部位；非全身作用的靶向给药制剂，即局部用药后，药物就在该部位发挥治疗作用。
2.1.2按作用方式分主动靶向(activetargeting)给药制剂具有识别靶组织或靶细胞的大分子，以其为载体的能力；被动靶向(passivetargeting)给药制剂，像脂质体、微球、毫微粒、乳剂或复乳等微粒载体制剂，对靶细胞并无识别能力，但可经血循环到达它们不能通过的毛细血管床，并在该部位释药。
2.1.3按药物作用水平分一级靶向，如微粒载体制剂只能将药物输送至特定的器官；二级靶向，系指能将药物输送至某器官的特定部位；三级靶向，系指能将药物输送至特定部位的病变细胞内。如若能将药物制成三级靶向制剂，则可使药物在细胞水平上发挥作用，药物可专门攻击病变细胞，对正常细胞没有或几乎没有不良的影响，可使药物的疗效达到最理想的程度。
2.1.4按物理形态分水不溶性制剂指脂质体、微球、毫微粒、乳剂或复乳等水不溶性微粒载体制剂；另一类是水溶性的特异或非特异性大分子载体制剂，包括合成大分子与天然的生物大分子(如聚多糖、抗体、核糖、核酸等)载体制剂，药物的靶向主要凭借载体系统来实现，故又可称为药物载体系统(drug-carriersystems)。
文献资料经常采用主动靶向与被动靶向给药制剂的分类法。
在以往研究中，被动靶向给药研究较多，如脂质体等微粒载体制剂，进入机体后，可按其粒径大小分布于不同的脏器：静脉注射7～12μm的微粒，可被肺部机械性截滤而摄取；动脉注射大于12μm的微粒，可阻滞于毛细血管床而到达肝、肾荷瘤器官中；静脉、动脉或腹腔注射0.1～0.2μm的微粒，很快被网状内皮系统(res)的巨噬细胞吞噬最终到达肝脏枯否氏细胞的溶酶体中。
2.2靶向给药系统发展趋势为进一步提高药物的靶向性［14，15］，科学家们又将能识别靶细胞的大分子连接于药物载体的表面(或与药物分子直接相联)，如：将单克隆抗体连接于含药脂质体(或毫微粒)的表面，可提高药物对肿瘤细胞的靶向性，但因实体瘤内血供差，它向瘤体内部靶向的效果亦差；进而研制人鼠嵌合抗肿瘤细胞核单克隆抗体(chtnt)脂质体，使其靶向实体瘤内的效果比单抗脂质体大为提高，这种免疫型脂质体作为药物传输系统的研究报道虽为数不多，但目前已受国内外学者的普遍关注。
研究表明多数肿瘤细胞表面上的叶酸受体，在数量和活性上均比正常细胞大得多，因而可制备叶酸脂质体，它以叶酸受体为介导，提高了脂质体对肿瘤细胞的靶向性。
叶酸脂质体易导向“健康”肿瘤细胞膜，故为非晚期肿瘤治疗药物的优良传输系统；chtnt-脂质体易穿透“不健康”肿瘤细胞膜而靶向细胞核，故为晚期肿瘤治疗药物的优良传输系统，这样两种不同的靶向脂质体可用于治疗不同生长期的广谱肿瘤。
1966年morell等发现哺乳动物的肝实质细胞膜表面存在去唾液酸糖蛋白受体(asialoglycoproteinreceptor,asgpr)，该受体能专一性地识别以半乳糖为端基的糖蛋白，因而以这样的糖蛋白为载体，可将药物导向肝实质细胞(肝非实质细胞(枯否氏细胞和内皮细胞)的表面有甘露糖受体)，并主动向肝细胞的溶酶体转运，而受体本身又能重新回到细胞膜。
目前国内外对受体型与免疫型靶向制剂研究报道较多，通过这两种介导方式以提高药物的靶向性，使药效发挥得最好，不良反应降至最小。
还可将药物制成磁性制剂，以提高药物的靶向性，如含超微磁粒的盐酸阿霉素蛋白微球，动脉注射后，在靶区体外磁场的引导下，其靶区药物浓度比静脉注射同剂量的游离阿霉素高出100倍。临床试验表明，磁性制剂中的磁性超微粒子可以定期安全地被排出体外。但尚存在磁场的强度、梯度与“聚焦”问题，磁场是否会改变红细胞的机能和改变血流的方式等问题，均有待进一步研究。
低密度脂蛋白(ldl)［16］是存在于哺乳动物血浆中的脂蛋白。人血浆中ldl可携带血浆胆固醇总量的2/3，是细胞外源性胆固醇的主要来源。ldl体内代谢主要经由细胞膜表面的特异性ldl受体识别，从而进入细胞内被利用，在细胞内的内源性胆固醇不能满足需要时，通过调节细胞膜上ldl受体的数目和活性，以增加对ldl的吸收而增加对外源性胆固醇的利用。ldl主要经肝内特定的ldl受体清除。癌细胞常具有内源性胆固醇合成障碍，且由于其大量增殖复制，细胞膜对胆固醇的大量需求，细胞表面ldl受体的活性及数量在某些癌细胞中高出正常细胞20倍以上，因此，采用ldl荷载抗癌药物，可大大提高对某些癌细胞的靶向性。ldl是内源性脂蛋白，将它作为药物载体，即可避免脂质体、单克隆抗体等在体循环中被网状内皮系统迅速清除的问题，又可弥补一般载体存在的靶向性差的不足，这对解决当前抗癌药物化疗中存在的靶向性差、不良反应大的问题具有重要意义。
在细小的药物载体微粒进入体循环时易被res的巨噬细胞吞噬，从而影响药物到达所需治疗的靶区，故此，回避res的吞噬作用已成为药物载体靶向性的重点课题之一［17，18］。若将空白载体先用res饱和，然后再给含药载体，即可直达靶区，但此举会使机体免疫功能受损，并伴发其他疾病，故此法不可取；若以机体内源性物质如ldl为载体，则可回避res的吞噬。近年来研究较多的是回避res的免疫脂质体(res-avoidingimmunoliposomes)，即在含药脂质体的表面既有igg免疫抗体，又裹以peg，见图2。这样既回避了巨噬细胞的吞噬，又可将药物导向靶细胞。peg可回避res吞噬的机制虽未完全搞清，但这与peg分子具独特结构有关，即与其强亲水性和有一定的鞣革刃性有关，推测pge具有模仿白细胞、红细胞表面存在的多糖基因的功能。又如回避res的非离子表面活性剂囊泡(nonionicsurfactantvesicles,nsvs即niosomes)，由peg2000-胆固醇衍生物(peg-ch)制成的长循环阿霉素非离子表面活性剂囊泡(longcirculationadriamycinnsvs,l-adm-nsvs)，其表面上的peg层增强了该囊泡的亲水性，从而减少res的吞噬，延长血中循环时间，提高靶向性和抑瘤活性。
参考文献
1anselhc,popovichng,allenlv.pharmaceuticaldosageformsanddrugdeliverysystems.williams&wilkinsbaltimore.6thed.newyork:marceldekkerinc,1995.218～220
2deshpandeaa,shahnh,rhodesct,etal.developmentofanovelcontrolled-releasesystemforgastricretention.pharmres,1997,14(6)∶815
3shalabywsw,blevinswe,parkk.invitroandinvivostudiesofenzyme-digesbiblehydrogelsfororaldrugdelivery.jcontrolledrelease,1992,19(1～3)∶131
4uedas,yamagulchih,kotanim,etal.developmentofanoveldrugreleasesystem,time-controlledexplosionsystem(tes)ⅱ.chempharmbull,1994,42(4)∶246
5bieckpr.colonicdrugabsorptionandmetabolism.newyork:marceldekkerinc,1993.169～172
6gazzaniga,sangallime,giordanof.oralchronotopicdrugdeliverysystems:achievementoftimeand/orsitspecifity.eurjpharmbiopharm,1994,40(4)∶246
7rubinsteina,radair,ezram,etal.invitroevaluationofcalciumpectinate:apotentialcolon-specificdrugdeliverycarrier.pharmres,1993,10(2)∶258
8ashfordm,fellj,attwoodd,etal.studiesonpectinformulationsforcolonicdrugdelivery.jcontrolledrelease,1994,30(3)∶225
9leopoldcs,frienddr.adexamethasone-poly(l-asparticacid)conjugateaspotentialprodrugforcolon-specificdrugdelivery.eurjpharmbiopharm,1996,42(suppl1)∶s485
10bieckpr.colonicdrugabsorptionandmetabolism.newyork:marceldekkerinc,1993.145～148
11sakok,nakashimah,sawadat,etal.relationshipbetweengelationrateofcontrolled-releaseacetaminophentabletscontainingployethyleneoxideandcolonicdrugreleaseindogs.pharmres,1996,13(4)∶549
12andersonjm,kimsw,kopeǒchj,etal.advancesindrugdeliverysystems5.london，newyork,tokyo:elsevieramsterdam,1992.145～159
13kitanos,koyamay,kataokak,etal.anoveldrugdeliverysystemutilizingaglucoseresponsivepolymercomplexbetweenpoly(vinylalcohol)andpoly(n-vinl-2-pyrrolidone)withaphenylboronicacidmoiety.jcontrolledrelease,1992,19(1～3)∶161
14gottschalks,cristianorj,smithlc,etal.folatereceptormediateddnadeliveryintotumorcells:potosomaldisruptionresultsinenhancedgeneexpression.genether,1994,1(1)∶185
15rojansakuly.antisenseoligonucleotidetherapeutics:drugdeliveryandtargeting.advdrugdeliveryrev,1996,18(2)∶115
16bijsterboschmk,berkeltjcv.nativeandmodifiedlipoproteinsasdrugdeliverysystems.advdrugdeliveryrev,1990,5(3)∶231
一、益生菌的种类
益生菌亦称益生素、生菌素、益菌素、促生素等。迄今为止，已证明可在人类、畜牧业和水产养殖等领域广泛使用的益生菌大体上可分为四大类，其中包括：①乳杆菌类（嗜酸乳杆菌、干酪乳杆菌、詹氏乳杆菌、拉曼乳杆菌等）；②双歧杆菌类（长双歧杆菌、短双歧杆菌、卵形双歧杆菌、嗜热双歧杆菌等）；③芽孢杆菌类（地衣芽孢杆菌、枯草芽孢杆菌、蜡样芽孢杆菌）；④酵母类真菌（酿酒酵母、石油酵母）及一些酶。研究较多的有芽孢杆菌制剂、乳酸杆菌制剂、真菌制剂、链球菌制剂、光合菌制剂和混合菌制剂，在养猪生产上应用较多的益生菌制剂主要是乳酸菌类和芽孢杆菌类，剂型有单一菌株和复合菌株两类，以复合菌制剂较为常用。我国2008年批准使用的饲料级益生菌菌种有16种，用于配合饲料的主要是乳酸杆菌（以嗜酸乳杆菌为主）、粪链球菌、芽孢杆菌、双歧杆菌和酵母等。
二、益生菌的作用机理
动物肠道内的微生态环境非常复杂，有近400种菌群表现栖生、互生、偏生、竞争或吞噬等关系。目前，人们对益生菌的研究还不够深入，对其作用机理尚不完全清楚，但已有的研究显示益生菌可能主要通过维持动物肠道的菌群平衡、增殖有益细菌，减少肠道病原微生物，从而使宿主受益。
1.乳酸菌
此菌是最早发现和应用最广泛的益生菌群，至少包括18个属，其中以乳酸菌属和双歧杆菌属的益生菌作用最为重要。乳酸菌于厌氧或微好氧、矿物质和有机营养丰富的微酸性环境中生长繁殖，是动物消化道中的优势菌群，在消化道的正常菌群平衡中起着决定性作用。其作用机理主要有：乳酸菌可通过糖类发酵产生有机酸（乳酸、丁酸、醋酸等）、双乙酰、过氧化氢等细菌代谢产物，对导致消化道疾病的腐败菌和病原菌具有抑制作用。此外，乳酸菌发酵产生的一些特殊酶系、细菌表面成分等物质则具有生理功能，可刺激组织发育，对机体的营养状态、生理功能、细菌感染等产生作用，从而成为动物微生态制剂的主要组成菌种。另外，乳酸菌还具有刺激机体免疫系统的重要作用，乳酸杆菌尤其是干酪乳杆菌、植物乳杆菌能明显刺激吞噬细胞、自然杀伤细胞以及肿瘤细胞的活性。
2.芽孢杆菌
此菌耐高温、高压和酸碱，是一类好氧菌，并非肠道内的常驻菌，但进入消化道后可萌发为营养体细胞，消耗大量的氧气，维持肠道厌氧环境，促进乳酸菌、双歧杆菌等厌氧益生菌的生长，从而抑制需氧致病菌的生长，维持动物肠道的菌群平衡。一般认为芽孢杆菌从以下途径产生作用：首先，芽孢杆菌抗逆性强，且很多芽孢杆菌能产生抗菌活性物质，在与有害菌群的定植、生存空间以及营养物质的竞争中处于优势地位，可有效拮抗病原菌和腐败菌的生存和繁殖，减少了有害物质的产生，促进宿主动物的健康和生长；其次，芽孢杆菌能分泌多种消化酶类，如淀粉酶、蛋白酶和脂肪酶等多种水解酶类，能促进饲料中大分子物质的消化和利用。研究表明，添加芽孢杆菌后能明显降低动物肠道内大肠杆菌、产气假膜杆菌、沙门氏菌的数量，使机体内的益生菌增加而潜在的致病菌减少，排泄物中的益生菌数量增多，致病菌减少，从而净化了体内外环境，减少疾病的发生。
与乳酸菌等益生菌相比，芽孢杆菌具有抗逆性好、稳定性强、生长速度快、产多种酶类、能有效抑制病原菌生长等特点，再加上保存期长，易于加工和生产，是理想的动物益生菌制剂生产菌。目前，应用较多的有枯草芽孢杆菌、凝结芽孢杆菌和蜡状芽孢杆菌等。
3.酵母菌
此菌是一类非丝状真核微生物，一般泛指能发酵糖类的各种单细胞真菌。酵母菌不是肠道正常菌群，但能耐受肠道胃酸和胆盐的不良影响而生长；加上其蛋白质含量高、杂食性、代谢产物多、易培养，因而在食品、饲料领域已得到广泛使用和推广。目前，人们对酵母菌的作用机理了解甚少，但知道它进入肠道后能快速繁殖成优势种群，消耗掉肠道内的氧气，并能产生过氧化氢、细菌素等，建立微生态平衡，促进有益厌氧微生物的繁殖，抑制有害细菌如大肠杆菌、沙门氏菌的生长。同时，酵母菌体中含有非常丰富的蛋白质、B族维生素、脂肪、糖、酶等多种营养成分。大量试验证明，酵母菌在提高动物免疫力、提高动物生产性能和减少应激等方面均起作用。
三、益生菌在养猪生产中的作用
1.调节肠道微生物作用
研究发现，益生菌能够有序地定植于黏膜、皮肤等表面或细胞之间而形成生物屏障，起着占位保护作用、争夺营养、互利共生或拮抗作用，阻止病原菌的侵入、黏附、定居和繁殖，从而对有害菌（大肠杆菌属、产气荚膜梭菌属、葡萄球菌属等）的定植产生抑制作用。虞泽鹏等（2002）报道，在断乳仔猪日粮中添加0.4%益生菌，有降低仔猪腹泻、改善胃肠功能的作用。一般情况下，乳酸菌类益生菌制剂可以降低仔猪腹泻，提高仔猪成活率，提高饲料报酬；而芽孢杆菌类益生菌制剂不仅能降低肠道疾病的发生率，增强机体的免疫功能，且对仔猪、生长猪、育肥猪均有促生长作用。但也有研究表明，益生菌制剂可能对部分仔猪不敏感或作用不显著。
一般认为，益生菌拮抗肠道病原菌的主要途径有：①通过产生挥发性短链脂肪酸（如乙酸、乳酸、丙酸等）降低肠腔pH值，促进肠蠕动，从而使外源菌未能与胃肠道黏膜表面接触、黏附就被排出体外；②营养竞争，使致病菌缺乏生长所需的某种营养；③降低肠腔的氧化还原电位；④在厌氧环境下产生过氧化氢和天然抗生素类物质，减少肠道内毒性物质的产生，形成抑制或杀死有害菌的环境；⑤产生特殊的有益代谢产物和抗菌物质，如细菌素等。
2.营养促生长作用
动物胃肠道菌群依赖动物体自身营养或分解动物胃肠道内食物而赖以生存，菌群及其代谢过程产生的维生素和胞外酶产物能被动物机体吸收，在营养、消化和吸收方面具有重要作用。丁祥力等（2009）按日粮的0.3%添加复合益生菌制剂，饲喂试验结果表明：饲喂复合益生菌制剂能够使猪肤色红润，生长势好，增强猪的体质；饲料利用率提高11.7%；处理组日增重较对照组提高15.4%，对猪具有明显的促生长作用；粪便中的大肠菌群数量降低，氮、磷排放量减少，氨气等有害气体产生量减少，对环境的污染减轻。蔡一鸣等（2002）等用自己分离鉴定的益生菌制成复合型饲料添加剂，对60～180日龄的生长猪进行饲养育肥试验，结果表明，在基础日粮中添加0.2%益生菌制剂的试验组比对照组增重率提高了16.5%，起到明显的促生长作用。
目前，有营养特性的益生菌主要是芽孢杆菌，其次是双歧杆菌、乳酸杆菌等。益生菌营养特性具体表现在：①芽孢杆菌在其生长繁殖过程中能够产生乙酸、丙酸、丁酸等挥发性酸，这些酸类能够降低动物肠道pH值，有效抑制病原菌的生长，为乳酸菌的生长创造条件；②双歧杆菌不仅可以产生机体所需的各种维生素，还能通过抑制某些维生素分解菌来保障维生素的供应；③乳酸杆菌能合成动物所需的多种维生素，其产生的乳酸能抑制植酸对肠道中钙和磷的络合，增加机体对钙和磷的吸收。
3.免疫调节作用
在正常状态下，肠道菌群的组成、种类和数量比较稳定，一般不会引起或仅产生低水平的免疫反应。但当肠道有益菌群缺乏时，往往造成肠道免疫系统发育不良，肠道的形态受到破坏，免疫球蛋白处于较低水平。因此，动物胃肠道稳定的菌群结构能协助动物免受感染，特别是胃肠道感染。
益生菌是良好的免疫激活剂。乳酸菌、双歧杆菌、芽孢杆菌等产生的有机酸及其代谢产物对一些病原菌有抑制作用，并能激活免疫活性细胞，增强机体抵抗力。益生菌通过在肠道内定植，抑制致病菌黏附肠黏膜，可有效降低致病菌的数量，从而维持肠道菌群平衡，刺激胸腺、脾脏和法氏囊等免疫器官的发育，增强巨噬细胞的吞噬活性，活化肠道相关淋巴组织，促进免疫球蛋白的生成，调节机体的免疫功能。吕利军等（2009）选取48头25日龄断奶仔猪，分别饲喂基础日粮、添加0.05%乳酸菌微胶囊的基础日粮和添加0.1%菊粉+0.05%乳酸菌微胶囊的基础日粮，结果表明乳酸菌组和合生素组单核巨噬细胞数量比对照组分别提高12.21%和13.17%。据报道，乳酸菌可以通过提高巨噬细胞和单核细胞的活性、促进免疫细胞分泌细胞因子的方式来提高机体的细胞免疫水平。另外，双歧杆菌也具有良好的抗菌性，并能增强机体的免疫功能。
益生菌对肠黏膜的黏附能力是菌株激活免疫性能的前提，益生素在肠道具有抗原识别部位的淋巴组织集合上发挥免疫佐剂作用，活化肠黏膜内的相关淋巴组织，使抗体分泌增强，提高免疫识别力，并诱导淋巴细胞和巨噬细胞产生细胞因子，通过淋巴细胞再循环而活化全身免疫系统，从而增强机体的非特异性和特异性免疫功能等。益生菌可通过3条途径刺激动物的免疫系统：首先，作为活细胞在动物胃肠道表面定植与繁殖，增殖到一定数目刺激动物免疫系统；其次，由死细胞释放出来的抗原物质（包括脂多糖、肽聚糖和DNA等大分子物质）被动物吸收后直接刺激动物免疫系统；最后，乳杆菌通过影响胃肠道中微生物菌群组成来间接影响免疫系统。
慢性溃疡性结肠炎（UC）是以腹泻、黏液脓血便、腹痛和里急后重等为主要症状，以结肠黏膜慢性炎症和溃疡形成为病理特点的一种消化道疾病。随着人们生活水平的不断提高和饮食结构、习惯的改变，其发病率呈现逐年上升趋势。本病治愈难度大，且愈后易再发，与结肠癌的发病存在一定关系，被世界卫生组织列为现代难治病之一。近年对于本病的中西医实验研究取得了较大的进展。现针对国内近7年的实验研究大体进展综述如下。
1动物模型的建立
理想的慢性溃疡性结肠炎实验动物模型应具备如下特点：（1）肠道炎症的发生，以及病程、病理生理学改变与UC相同或相似；（2）实验动物应具有明确的遗传背景；（3）以已知抗原能诱导免疫反应；（4）用传统UC治疗药物治疗有效；（5）实验动物在没有遗传或化学药物干预情况下，能自发形成肠道炎症。实际上很少有如此理想的动物模型，目前所制作和使用的肠道炎症实验动物模型一般所选用的动物为大鼠（SD或Wistar大白鼠）、小鼠、豚鼠；实验模型分为4类，即化学药物诱导型动物模型3类和依据中医证型特点开发的实验研究模型1类。
化学药物诱导型动物模型3类。（1）葡聚糖硫酸钠(dextransulfatesodium，DSS)［1］：DSS是一种由蔗糖合成的硫酸多醣体，具有与肝素相同的抗止血和抗凝血作用，其诱发的病理改变更接近人类UC特点，通过不同时间段给予BALB/c小鼠5%DSS溶液和蒸馏水，造建急性、慢性、急慢性交替期UC模型，已取得较理想的病理结果。（2）过氧化亚硝酸钠法［2］：过氧化亚硝酸钠诱导大鼠溃疡性结肠炎建立WistarUC实验模型，结果显示，应用过氧化亚硝酸钠造模具有制作简便、重复性好、制作成本低廉的优点，其形态学改变能反映UC发病的部分本质机制。（3）三硝基苯磺酸（TNBS）／乙醇模型［3］：TNBS与大分子组织蛋白合成一种抗原物质致T细胞致敏，溶解与半抗原结合的自身细胞，导致炎症的发生。朱峰等［4］用TNBS30mg／50%乙醇0.25ml制作实验性IBD的动物模型，结果显示造模成功，该模型的优势在于重现性好、造模时间短、成功率高，但存在炎症发生机制为单一T细胞介导，炎症持续时间短的特点。对该研究模型宫建伟进行改进，采用混合方法造模［5］，即于大鼠足跖、腹股沟注射两次抗原乳化剂(每次含抗原8mg)致全身致敏、发生免疫异常的前提下，再用TNBS与无水乙醇等体积配比的混合液按100mg／kg剂量局部灌肠，使肠道发生炎症变化。此方法既达到全身免疫异常与局部炎症病变共存，又产生与人类UC较为接近的临床症状及病变。
依据中医证型特点开发的实验研究模型1类。顾立刚等［6］对实验大鼠每天一定时间限制活动和束绑后肢3周后，用5%醋酸灌注大鼠结肠造成溃疡性结肠炎肝郁脾虚证模型。谷松等［7］采用免疫法及束缚法的复合因素制作UC肝郁大鼠模型。李丽秋等［8］利用苦寒泻下中药番泻叶，灌服大鼠产生脾虚症状，再用冰乙酸化学刺激法复制溃疡性结肠炎病理模型，应用于防止UC实验研究，也取得较好的效果。
2实验指标的检测和复方验证
实验检测包括大体形态学记录，如体重改变、器官和肠道形态变异等，以及电镜下结构改变、溃疡的程度标识等，较多的从细胞因子表达角度开展。随着科技水平提高，研究指标不断深入到分子学和基因学水平，如建立幽门螺杆菌过氧化氢酶(Hp-CAT)DSS模型大鼠预防组，使用RT-PCR方法检测大鼠肠黏膜内TNF-α、IL-1β、IL-8mRNA的表达［9］；有研究通过对血红素加氧酶(hemeoxygenase.HO)的跟踪研究［10］，发现HO-1的诱导表达对结肠炎动物模型有保护作用，能减轻免疫系统活化所致组织损伤。此外有发现UC患者结肠Caja1间质细胞(ICC)存在异常，并能参与合成NO，且作为NO的靶细胞而起到肠功能调节作用［11］。
通过中医药复方组合实验室检测，如检测血清中白细胞介素-6(IL-6)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)及结肠组织中MDA、SOD的活性或含量的变化［12］；使用逆转录-聚合酶链式反应(RT-PCR)检测大鼠结肠组织IL-4、IL-10mRNA的表达［13］；采用免疫组化法和图像分析测定不同的给药途径，血清肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素8(IL-8)水平及结肠黏膜TNF-α表达的动态变化［14］。此外，在细胞因子水平的中医药临床使用方面也有研究。
3研究展望
纵观近年对于UC疾病的实验室研究和临床研究可发现以下特点：(1)动物模型的建立不断多样化，从单纯一类药物使用到多种药物混合使用造模，由从单因素考虑深化到基因学说指导下的多因素综合造模；(2)造模的要求不断细化接近人体UC发病的形态和病理改变，目前较为热门的免疫法制作大鼠模型正是因为其整体构建机制与人体肠道病变发生机理相似，故被广泛接受和应用，而其劣势在于工程过程较繁杂，环节过多导致影响因素多，常规模式的应用困难和样本重复性较差是其缺点；(3)中医药实验体现中医的诊治特色，不断开发出的病症结合模型是中医药治疗UC实验研究的新的视角；(4)实验指标不断深化，指标的指向性和针对点都能紧跟本病机制研究进展，为UC的治疗提供更精准的科学研究依据。
单纯用一种或几种实验指标判断和衡量治疗效果无法判断其真实价值，目前开始兴起综合研究，即多因素、多指标、结合物理指标，以及精神治疗指标造模，同时，中药从辨证到给药的多途径协同施治，分型辨证给药研究等或许更符合中医药的发展方向，从此处着眼，中医药治疗UC有很大的开发空间和发展前景。
参考文献
1张艳丽，王承党.葡聚糖硫酸钠结肠炎模型的制作方法、特点和影响因素.胃肠病学，2006，11(1):56～58.
2郑红斌.不同剂量过氧化亚硝酸诱导大鼠溃疡性结肠炎的实验研究.浙江中医学院学报，2001，25(4)：39～41.
3陈佳奇，陈村龙，王继德，等.2，4，6-三硝基苯磺酸(TNBS)诱导小鼠炎症性肠病模型的建立.中国组织工程研究与临床康复，2007，11(21):4174～4177.
4朱峰，钱家鸣，潘国宗.细胞免疫反应性炎症性肠病动物模型的建立.中国医学科学院学报，1998，20(4):271～278.
5宫建伟，苑述刚，阮时宝.对免疫方法制作溃疡性结肠炎动物模型的探讨.中国实验方剂学杂志，2005，11(2):70～71.
6顾立刚，郭学志，王庆国.大鼠溃疡性结肠炎肝郁脾虚证模型的研究.北京中医药大学学报，1999，22(2):21～23.
7谷松，郭晓东，关庆增，等.加味四逆散对溃疡性结肠炎肝郁大鼠模型细胞因子网络的调节作用.中国实验方剂学杂志，2006，12(3):56～58.
8李丽秋，樊华，吕方舟，等.纳米中药对大鼠急性溃疡性结肠炎的治疗作用.中国微生态学杂志，2005，17(4):266.
9林焕建，王启仪，刘颖，等.幽门螺杆菌过氧化氢酶预防大鼠溃疡性结肠炎的实验研究.热带医学杂志，2007，7(7):626～628.
10代阳丹，欧阳钦.血红素加氧酶-1在炎症性肠病中的研究进展.胃肠病学，2007，12(2):114～116.
11刘建生，田怡，冯丽，等.溃疡性结肠炎与一氧化氮和氧自由基及Caja1间质细胞关系研究.中华消化杂志，2006，26(11):785～786.
12杨辉.王翼洲热瘀散对溃疡性结肠炎胃肠湿热型大鼠模型MDA、SOD、IL-6的影响.广西中医药，2007，30(4):54～55.
关键词：抑郁症；胃肠疾病；共病；神经生物学通路；发病机制；
抑郁症是世界范围内的首要致残原因，也是导致全球总体疾病负担的重大因素。据世界卫生组织(WorldHealthOrganization，WHO)报告显示，目前全球抑郁症患者已达3.22亿人，2005年至2015年间患者数量增加了18.4%[1]。这些患者以显着而持续的心境低落为主要临床特征，并且共病一些躯体症状，如胃肠动力障碍、失眠、性功能障碍等；抑郁症严重危害患者的身心健康，具有发病率高、致残率高和自杀率高等特点[2]。
与此同时，胃肠疾病的发病率亦逐年升高，并且伴随一些不良情绪，其中以抑郁、焦虑居多。究其原因，可能是由于胃肠道是由中枢神经、肠神经和自主神经共同支配的复杂系统，故其中任一环节出现异常都会导致胃肠功能的失调而产生疾病。在2002年世界胃肠病学大会上，有学者提出“心因性动力病”概念，就从神经胃肠病学角度将与身心疾病相关的情感综合征归入此范畴，如抑郁、焦虑、疑心病和应激诱导疾病，再次强调了心理因素在胃肠疾病发病中的作用[3]。
由此可见，抑郁症共病胃肠疾病发生率较高，但其共同机制尚不清楚。抑郁可引起胃肠道某一环节发生故障，增加罹患胃肠疾病的风险，而胃肠疾病伴发的情感综合征也以抑郁为主诉症状，但是由于两种疾病具有共病特性，所以单方面诊疗经常导致治愈率不高，甚至无效[4–6]。本文旨在综述抑郁症共病胃肠疾病的临床症状表现、归纳相应的共病神经生物学通路，为共病的临床预防和治疗提供参考，为进一步研究共病机制提供借鉴，也为研发兼具抗抑郁作用和治疗胃肠疾病的新药提供科学依据。
1、抑郁症共病胃肠疾病的临床症状表现
近年来人们注意到，包括抑郁在内的负性情绪是导致许多躯体疾病的重要因素，如抑郁可引起胃肠疾病的发生[7]。Wang等对108例抑郁症患者的临床资料进行回顾性分析，发现有47例发生胃肠功能障碍，发生率为43.52%[8]。Zeng等对综合医院626例抑郁患者的主诉躯体症状研究显示，胃食管反流病(gastroesophagealrefluxdisease，GERD)和胃炎的患者占31.2%[9]。Li等从我国普通人群中随机抽查1016例，发现12.7%患有抑郁症，同时伴发功能性消化不良(functionaldyspepsia，FD)[10]。上述研究结果显示，抑郁症患者多数会引发消化及排泄功能的失调，加之情绪低落，其发生胃肠疾病较为常见。但由于抑郁症患者主诉症状过于明显，常常掩盖其主要的病灶源头，导致在就诊时出现误诊以致治疗效果不佳。相关误诊调查结果显示，综合医院抑郁症的误诊较为常见，且主要以胃肠疾病为主[11]。
胃肠疾病主要包括：FD、肠易激综合征(irritablebowelsyndrome，IBS)、功能性便秘(functionalconstipation，FC)、GERD、胃炎、胃溃疡等。Chen等使用抑郁量表对综合医院1256例确诊的FD患者进行心理自评，发现抑郁的患病率为56.37%[12]。国内外研究也显示50%~90%的IBS患者伴有不同程度的心理问题，以抑郁和一系列精神症状居多[13]。Shang等将53例FC患者胃肠道症状用胃肠道症状分级评分量表评分，并将其与抑郁自评量表的评分作关联分析，结果发现37.3%FC患者伴有抑郁情绪，明显高于对照组22.5%的检出率[14]。越来越多研究表明[15]，胃肠疾病并不单纯遵循生物-医学模式理念，即除去理化因素方可治愈，而需要从生物-心理-社会医学模式探究其发病机制，注重精神神经因素对胃肠疾病的调节作用。
目前，对于抑郁症的临床诊断以精神病诊断标准为主，包括：《国际疾病分类第10版(ICD-10)》、美国《精神障碍与统计手册第4版(DSM-IV)》、《中国精神障碍分类系统第三版(CCMD-3)》。上述诊断标准从多方面考虑，提高了抑郁症的诊断率。但是在诊断抑郁症时，这三种诊断标准关于胃肠方面的条目比例相对较低，因此，不易识别出伴发胃肠症状。与此同时，临床上对于胃肠疾病的诊断主要依据功能性胃肠疾病诊断标准(罗马III标准)，虽然此标准考虑了神经胃肠病学的理念，但依然存在情绪诊断项缺乏的现象，不能很好地识别胃肠疾病患者的不良情绪。
由此可见，抑郁症与胃肠疾病的临床诊断基本是在各自划定的疾病范围内进行，尚无联合诊断标准，即使对单一的疾病进行多方面检查，虽得到该疾病的确诊结果，但最终的治疗效果不甚满意。究其原因，这是抑郁症共病胃肠疾病的临床诊断标准的缺乏以及二者之间共同的神经生物学机制尚不清楚所致。
2、抑郁症共病胃肠疾病的神经生物学通路
抑郁症共病胃肠疾病的机理比较复杂，可能涉及体内多个系统所致的神经生物学通路异常。本文将从下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitaryadrenalaxis，HPA)轴、5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)系统、肠道微生态、炎性细胞因子、脑肠肽五个方面展开论述，从中解析两者共病的神经生物学通路及其变化规律。
2.1HPA轴负反馈紊乱
在应激所导致的抑郁症患者中，HPA轴功能亢进，下丘脑分泌促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropinreleasinghormone，CRH)作用于垂体，促使垂体分泌促肾上腺皮质激素(adrenocorticotrophichormone，ACTH)作用于肾上腺，刺激糖皮质激素的持续分泌，与此同时，增高的皮质醇不断累加，引发海马部位的糖皮质激素受体脱敏，导致其对HPA轴的负反馈调节紊乱，昼夜节律改变[16]，引发抑郁等一系列情绪障碍。
HPA轴负反馈紊乱同时会影响胃肠道功能。Duan报道功能性胃肠疾病(functionalgastrointestinaldisorders，FGIDs)患者具有HPA轴对刺激或应激的高反应性，表现为HPA轴中的皮质激素或炎性细胞因子水平增加，从而诱发消化道黏膜的低度炎症和免疫应答，导致肠神经系统的重塑，患者由此产生持久的疼痛症状和内脏高敏感状态[17]。此外，兴奋的HPA轴可造成胃肠道小血管痉挛，促使胃黏膜坏死，被认为是HPA轴功能异常而导致胃肠道损伤的又一途径[18]。Dinan等发现IBS患者的基础皮质醇水平高于对照，且当给予CRH后，其血清中的ACTH和皮质醇水平进一步增加，其峰值显着高于对照[19]。中枢及外周给予CRH可使正常受试者出现类似于IBS患者的内脏高敏感性，以致胃肠动力下降，出现疼痛为主诉的躯体症状等[20]。
抑郁症与胃肠疾病的发生皆涉及到HPA轴调节功能异常，这为研究两种疾病共病的特性提供了中间“媒介”。但是HPA轴的变化是否直接导致抑郁症与胃肠疾病，还是通过与其它免疫应答、神经可塑性等中间环节相互作用而间接致病，仍需要进一步的研究，至少目前来看，通过改变HPA轴上某一环节激素水平以致其恢复正常的负反馈调节功能，在两种疾病的转归上均表现出良好的效果。
2.25-HT系统调节异常
抑郁症的发生是由于神经突触间单胺类神经递质浓度相对不足所造成的病理状态。其中，5-HT是一种重要的中枢神经递质，其神经传递机能的减退可导致情绪障碍包括抑郁的形成[21]，Guo等通过研究慢性温和不可预知应激(chronicunpredictablemildstress，CUMS)诱导抑郁样行为大鼠血清中神经递质的动态变化，发现5-HT的变化可以在一定程度上反映大鼠的抑郁状态和程度，可作为诊断抑郁症的临床辅助指标[22]。同时，有研究报道，通过高级脑电神经递质分析(S-ET)系统检测抑郁症患者脑内5-HT功能，发现其均值显着低于正常人，提示抑郁症的发病机制涉及到5-HT功能的改变[23]。
此外，5-HT作为肠神经系统的重要递质，既能参与胃肠平滑肌的舒张与收缩运动，同时又对内脏感觉起调节作用[24]。研究显示，胃肠疾病患者服用5-HT信号系统抗抑郁药时，胃肠道症状得到一定程度的缓解[25]，而发生胃肠动力障碍时5-HT含量会降低[26]。Liu等将FGIDs难治性患者分别给予常规治疗以及常规治疗联合选择性5-HT重摄取阻滞剂帕罗西汀，结果显示后者的抑郁状态以及消化道症状均较前者显着缓解，证实抗抑郁治疗有助于改善FGIDs消化道症状[27]。
5-HT系统参与抑郁症发生的主要机制是神经传递过程中突触间隙5-HT浓度过低，而胃肠疾病的发生机制主要是高水平的内源性致痛物质5-HT持续不断地作用于胃肠道引发一系列胃肠激素分泌紊乱，内脏痛阈降低，敏感性升高。两种疾病属不同病症，5-HT发挥生物效应也有赖于不同类型的受体、相应的转运体以及特定的信号转导通路，所以初步的含量差异数据并不能明确其间的详细作用机制差异，而且体内95%的5-HT是在肠道肠嗜铬细胞中合成分泌，与其大脑中的5-HT如何交互发挥整合作用，仍需从局部到整体的联系研究。
2.3肠道微生态失衡
在抑郁症的发生和发展过程中，肠道微生态会对宿主的应激反应、抑郁和认知功能产生重要影响[28]。有研究表明，抑郁症患者的肠道菌群中，拟杆菌门、变形菌门和梭杆菌门高于健康人群，而厚壁菌门低于健康人群[29]，推测这可能是因为肠道微生态的失调导致抑郁症的发生。同时，Cui等通过研究发现抑郁症人群肠道乳酸菌和双歧杆菌数量显着减少，肠杆菌科及肠球菌细菌数量显着增加，益生菌群与肠杆菌科结构发生改变，初步得出抑郁症有可能是因为脑肠互动使大脑情感中枢功能紊乱以及肠道菌群微生态平衡失调所致[30]。
近年来的研究显示，肠道微生态具有调节胃肠生理机能的作用[31]。当机体处于正常生理情况下，肠道微生态呈稳定状态，能促进个体生长发育，并形成肠道生物屏障阻碍疾病的发生。当其出现失调时，在不同病症时表现会不同：发生IBS时，大肠杆菌、空肠弯曲杆菌增加，乳酸杆菌和双歧杆菌减少，产气量增加；发生炎症性肠炎时，乳酸菌和双歧杆菌数量减少，球状厌氧菌和硫酸盐还原细菌增加[32，33]。2007年美国消化疾病周上有学者报道，胃肠道感染如沙门菌感染等为FGIDs的危险因素，尤其与IBS和FD密切相关[34]。研究显示，胃肠中的幽门螺杆菌感染与胃炎、消化性溃疡、胃癌密切相关[35]。此外，肠道内主要的益生菌乳酸菌和双歧杆菌可以抑制病原微生物对胃肠道黏膜的粘附，维护肠道微生态的平衡并完善胃肠道黏膜的完整性和屏障功能，以此维持正常的胃肠运动[36]。
肠道微生态的多样性以及广泛存在性决定了其在抑郁与胃肠疾病的发病过程中的重要作用，并且作为一种具有生命的特殊群体，其对人体的影响作用是不言而喻的。肠道微生态的改变会导致抑郁与胃肠疾病的发生，在两者之间，其作为一个连接桥梁，可能通过微生物-胃肠-脑轴影响抑郁与胃肠疾病的发生、发展以及转归。
2.4炎性细胞因子比例失调
近年来，众多研究显示免疫激活所致前炎性细胞因子分泌增多可能与抑郁症的发生、发展有关，抑郁症的“细胞因子假说”由此而生，该假说认为抑郁症是一种心理神经免疫紊乱性障碍[37]。大量研究证明细胞因子具有诱导抑郁的作用，其通过对单胺类神经递质、HPA轴起调节作用，影响神经可塑性等方面引起抑郁症的发生。临床研究显示抑郁症患者存在免疫功能的改变[38]，中枢一些促炎因子IL-1β、IL-6、干扰素α(interferonα，IFN-α)、肿瘤坏死因子α(tumornecrosisfactorα，TNF-α)等表达上调，而在应用抗抑郁药物后机体抗炎因子IL-4、IL-8、和IL-10表达上调[39，40]。另外，在脂多糖诱导健康人免疫应答产生抑郁、记忆障碍的同时，这些情绪及认知功能障碍的严重程度与脂多糖诱导释放的促炎因子(如IL-1，TNF-α)有明确关系[41]。并且动物实验表明外周或中枢给予细胞因子或炎症诱导剂也可引发动物抑郁样行为，且可被抗抑郁药阻断；而将细胞因子阻断或使其受体缺失则可产生抗抑郁作用[42]。
研究也显示，炎性细胞因子在胃肠疾病的发生中发挥了重要作用[43]，可导致如FD、IBS、胃炎胃溃疡、急性肠炎、炎症性肠病等多种疾病。部分胃肠疾病的主要组织学改变表现为消化道免疫细胞浸润，其释放的炎性介质可能导致胃肠动力的改变[44]。在幽门螺杆菌感染的相关胃炎患者的胃上皮细胞和黏膜固有层单核细胞细胞中IL-8水平显着增加，表明IL-8与胃炎密切相关[45]。炎性因子亦参与IBS的发病，据Altschuler等研究显示，抗抑郁药物可直接或通过抗H1作用间接减少炎性因子(如TNF-α、IL-6)表达，从而调控肠黏膜炎症，缓解IBS症状[46]。同时，有研究证明腹泻型IBS患者结肠黏膜IL-2和IFN-γ的表达显着高于对照组，提示促炎因子可能参与胃肠的炎症反应[47]。
众所知周，免疫系统是人体的防卫系统，在应对外源性和内源性威胁时首当其冲，对于疾病的产生，它们迅速免疫应答，表现为一些促炎因子和抗炎因子水平的变化。以上研究也表明，炎性细胞因子的积聚可导致抑郁症等精神神经系统疾病和胃肠疾病的发生，减少这些因子的水平或是应用抗炎因子治疗，可显示出良好的治疗作用。
2.5脑肠肽分泌异常
随着神经胃肠病学的不断发展，广大研究者发现脑肠轴参与抑郁症和胃肠疾病的发生和发展。脑肠轴是联系认知感情中枢与神经内分泌、肠神经系统和免疫系统的双向环路。一方面，外在刺激和内在信息通过肠神经链与高级神经中枢相连影响胃肠感觉、动力和分泌等；另一方面，也反过来作用于中枢的情感情绪和行为，表现为胃肠道症状对心理状态有反作用[48]。
基于上述调节功能，脑肠肽在脑肠轴间传递进行脑肠互动发挥着重要作用，其作为神经递质在中枢系统分布，主要包括胃泌素(gastrin，GAS)、胃动素(motilin，MTL)、P物质(substanceP，SP)、血管活性肠肽(vasoactiveintestinepeptide，VIP)、生长抑素(somatostatin，SS)等。临床研究显示，伴有抑郁的观察组患者血浆MTL水平明显低于不伴有抑郁的观察组患者和健康对照组[49]；肝郁脾虚及腹泻型IBS重叠FD患者SS、VIP水平与对照组相比存在差异，VIP、SS具有松弛胃肠平滑肌、抑制胃肠蠕动和延长胃排空的作用，激素水平与抑郁相关分析显示这两种脑肠肽与抑郁症状具有相关性[50–52]。动物实验表明：CUMS模型组大鼠胃排空时间明显延长，而且血清GAS、血浆MTL水平明显降低，SS、SP水平明显提高[53]。以上研究显示，众多脑肠肽参与抑郁症患者和抑郁样大鼠的发病过程，推测其影响抑郁行为可能是直接以神经递质形式作用于中枢系统上的相应受体，或者间接地将抑郁常伴发的胃肠道痛觉感知传递至中枢神经，影响人和动物的情绪和行为。
除此之外，这些脑肠肽也作为激素在胃肠道分布，影响着人的胃肠道功能。主要表现为：FD患者血浆和胃黏膜组织中胆囊收缩素(cholecystokinin，CCK)、VIP等胃肠激素的含量发生了改变，FD模型大鼠血清一氧化氮的含量降低[54，55]；胃溃疡患者血清中GAS、MTL水平显着高于正常健康人群，SS和降钙素基因相关肽(calcitoningene-relatedpeptide，CGRP)水平则显着低于正常健康人群，不同阶段胃溃疡患者血清多肽类激素水平存在显着差异[56]。由此可见，异常水平的脑肠肽或者以胃肠激素形式直接作用于胃肠道；或者借助脑肠轴途径进行脑肠互动引起胃肠功能障碍，进而造成个体过度关注自身躯体症状而忽略抑郁等不良情绪。久而久之，中枢神经系统和胃肠道之间的平衡被打破，导致胃肠症状和抑郁等不良情绪的恶性循环。
3、结语
本文综述了抑郁症共病胃肠疾病的临床症状表现以及共同的神经生物学通路。两种疾病的发生、发展具有相互潜移默化的特性，即抑郁伴有胃肠道疾病为主诉的躯体症状，胃肠道疾病反过来又以躯体的内脏感知等上行中枢神经系统加重抑郁。之所以共病，可能是因为它们之间存在很多关联的神经生物学通路(图1)，这些关联的神经生物学通路彼此作用，彼此影响，构成复杂的活性交通网络，参与一系列神经与胃肠道功能的改变。而且大量研究也表明，在抑郁和胃肠道疾病患者或动物模型上，联用一些抑郁症及胃肠道疾病的治疗药物，可以明显降低两种疾病的恶化。
与此同时，随着生物-心理-社会医学模式认识的不断发展，人们逐渐意识到众多疾病不可能单纯依赖去除理化因素而康复，而与精神心理等因素密切相关，这也与中医学“心身观”相符合，充分体现了现代医学在某种程度上已不再局部认识疾病，从整体考虑疾病预后以及转归，也从侧面反映了中医整体观理念的科学性。抑郁症共病胃肠疾病的特性以及共同的神经生物学通路，将对两种疾病的诊断以及治疗具有重要意义，可提高临床医生采取治疗策略的准确性和敏感性，为抑郁症共病胃肠疾病的发病机制以及药物的作用机制研究提供了一个切入点，也为研发抗抑郁兼治疗胃肠疾病的异病同治新药提供科学依据。
关键词：棕黑锦蛇器官组织结构
中图分类号：Q95文献标识码：A文章编号：1672-3791(2012)03(a)-0000-00
爬行动物是哺乳类、鸟类进化的分支（GlinskiandZdzislaw,1999）,处于进化上比较特殊的位置。前人己经作过一些研究，但仅对一、二种系统或器官进行研究，多以胃肠道的显微、亚显微结构观察比较多。本文在对棕黑锦蛇内脏器官的大体解剖研究的基础上，进一步对其消化道、消化腺（肝脏和胰脏）、胸腺、甲状腺做了显微结构的观察。
1材料和方法
实验用蛇都为野外采集获得，个体性成熟。材料经乙醚麻醉后，迅速腹部解剖，取肝脏前端、胰脏、消化道各段固定于10%中尔马林中，取胸腺、甲状腺固定于波恩氏（Bouin）液。采用常规组织学方法观察显微结构。
2结果
2.1消化道
2.1.1食道，食道肌层发达，故有肌性器官之称，肌层由内环外纵2层构成。是一段宽大的消化道，在咽和胃贲门之间，壁由粘膜层、粘膜下层、浆膜和肌层组成。粘膜层可分为粘膜肌层、固有膜和上皮。食道由表层粘细胞和下层的基细胞构成，但整个粘膜上皮都形成许多指状突起。粘膜上皮为复层柱状纤毛上皮，表面一层细胞为柱状，有纤毛，细胞核较大，核圆形或卵圆形，位于细胞基部。粘膜上可见杯状细胞,但较少，基底层细胞呈立方形，中间几层细胞为多边形。固有层和粘膜下层均为疏松结缔组织，没有发现腺体分布。固有层较薄，可见弥散淋巴细胞分布。粘膜下层较厚，含血管、神经及淋巴管。粘膜肌层薄而不完整，有时缺无。
2.1.2胃，胃呈囊状膨大，空虚时为收缩态，内面可见纵行皱襞，由粘膜层、粘膜下层、肌肉层和浆膜构成。肌肉层发达，内环肌的厚度约为外纵肌的8倍。
粘膜层由单层柱状上皮构成，胃体部粘膜上皮向固有膜延伸，形成胃底腺。整个粘膜表面遍布不规则的小孔，称胃小凹。胃底腺开口于胃小凹。粘液细胞较大，呈圆形，位于胃底腺的颈部，常多个围在一起呈团状，HE染色，细胞核呈现深蓝色，位于细胞的一侧。主细胞矮柱状，细胞质染为淡红色，核圆形，位于细胞的基底部。
2.1.3小肠，小肠是消化道中最长的部分,肠壁分为粘膜层、粘膜下层、肌肉层和浆膜。粘膜上皮也为单层柱状上皮，细胞质淡红色，核呈圆形和椭圆形，位于细胞的基底部。上皮细胞主要由吸收细胞和杯状细胞组成，吸收细胞呈高柱状,细胞核位于细胞基部。粘膜下层血管神经丰富。肌层不如胃的发达。无小肠腺。固有层和粘膜下层之间无明显的分界。小肠的粘膜上皮、固有膜和粘膜下层共同向肠腔突起形成异常发达的皱褶。
2.1.4大肠，大肠为消化道的最后部分,是从盲肠开始至泄殖腔的一段肠道,较粗,肠壁薄,内面形成宽大而低矮的纵行皱襞,大肠上皮亦由位于基膜上的高柱状细胞构成,包含分散的杯状细胞,但数量比小肠减少。粘膜肌层较小肠的发达。
2.2消化腺
2.2.1肝脏，肝脏是一个实质性器官，表面覆以致密结缔组织被浆膜。肝细胞单层排列成凹凸不平的板状结构，称肝板。肝板吻合连接，形成肝细胞索，呈放射状分布，相邻的肝细胞索吻合呈网状结构。成肝血窦，形状不规则，充满血细胞。肝细胞占细胞总数的80％。肝细胞体积较大，胞核大圆形或卵圆形，位于细胞中央。多为单核细胞，也可见双核细胞。肝细胞的胞质有弥散分布的嗜碱性团块。中央静脉仅由一层内皮细胞组成，管壁很薄，管腔的形状和大小也不规则。
2.2.2胰腺，胰脏表面被膜为薄层结缔组织，胰腺小叶是由结缔组织伸入腺内分隔实质而成，分界不明显。胰腺实质由外分泌部和内分泌部(胰岛)组成。棕黑锦蛇的胰腺泡由腺细胞和泡心细胞组成，这与其它学者关于脊椎动物的研究结果一样，但泡心细胞不发达。
2.3其它部分器官
2.3.1胸腺，胸腺外被结缔组织薄膜，实质组织可分为皮质和髓质，可分辨出上皮细胞、巨噬细胞、肌样细胞、淋巴细胞和胸腺小囊等。肌样细胞的肌节明显，大多聚集在髓质中，由胸腺上皮细胞包裹。
2.3.2甲状腺，甲状腺由大小不一的甲状腺滤泡组成。滤泡由单层立方的滤泡上皮细胞构成，呈圆形或不规则形，滤泡腔内充满胶质。滤泡因功能状态不同而有形态差异。在功能活跃时，滤泡上皮细胞增高呈低柱状，腔内胶质减少；反之，细胞变矮呈扁平状，腔内胶质增多。胶质是滤泡上皮细胞的分泌物，在切片上呈均质状，嗜酸性。胶质边缘常见空泡，是滤泡上皮细胞吞饮胶质所致。
3讨论与分析
棕黑锦蛇消化道的组织结构同哺乳动物一样，由内向外分四层，依次为黏膜、黏膜下层、肌层和外膜。胃外形呈梭形，区别于鳄类和鳖类等胃呈囊状的其他爬行动物（华田苗等，2001；梁福广等，2000）。棕黑锦蛇胃的肌肉层发达，这可与食性和进食方式相适应。内环肌发达，外纵肌不发达，胃的横向收缩范围大，可盛下较大的食物，而胃的纵向伸缩范围较小，这与它的消化道较短的特点相适应。
在爬行类中，有研究表明，乌梢蛇与扬子鳄和中华鳖（单管状腺或分支管状腺）的胃底腺不同，呈单管状腺，而沙莽是分支管状腺（龚大洁等，1994；陈壁辉等，1985；姚宗勇，1991）。本实验发现棕黑锦蛇的胃底腺是单管状腺或分支管状腺，开口于胃小凹，可分泌胃液对食物进行初步的消化。蛇类具有新陈代谢慢的特点，胃内消化食物可进行较长时间。小肠的长度较之鸟类、哺乳类的小肠短很多，皱褶的数量也少于其他动物，因此棕黑锦蛇小肠的总体吸收较慢。大肠也有皱褶的存在，这弥补了肠短的问题，增大了肠道的吸收面积。棕黑锦蛇进食后，需要几天消化吸收食物，并且可长时间不进食。小肠的内环肌较厚，外纵肌较薄，据此推测消化道是以蠕动形式运动的。在大肠和小肠都数量众多的杯状细胞，分布小肠较大肠少。杯状细胞可以分泌大量的粘液，充分的和保护肠道。
爬行动物甲状腺组织结构的变化主要与季节温度和生殖状态有关（Lynn,1969）。有研究表明蛇的活跃状态与甲状腺的结构有关，主要通过甲状腺滤泡上皮细胞的的高度判断(Manderson,etal.,1969)。吴瑞敏等在对眼镜蛇全年的观察中,发现不同时期、不同状态时都有很大差别,且都很有规律性（吴瑞敏等，1994）。这些现象规律性的出现估计与甲状腺激素规律性的合成、分泌关系十分密切。
参考文献